Венклекста и Гипотэф

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

• в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченым ХЛЛ/ЛМЛ;
• в комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, по крайней мере, с одной предшествующей линией терапии;
• в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата;
• в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

• в комбинации с азацитидином или децитабином или низкими дозами цитарабина показан для лечения пациентов, у которых впервые диагностирован ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

Артериальная гипертензия 1 и 2 степени тяжести у пациентов старше 45 лет.

Лечение венетоклаксом начинают и проводят под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Препарат предназначен для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат 1 раз/сут примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел "Фармакокинетика"). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу). (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Повышение дозы

Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста 1 раз/сут в течение 7 дней.

В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендуемой суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1. Схема повышения дозы для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

5-недельная схема повышения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.

Доза препарата Венклекста после повышения дозы в сочетании с ритуксимабом

Рекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз/сут.

Применение ритуксимаба необходимо начинать после завершения фазы повышения дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.

Ритуксимаб применяется в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов, при этом доза ритуксимаба для в/в введения составляет 375 мг/м² для цикла 1 и 500 мг/м² для циклов 2-6.

Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом.

Доза препарата Венклекста для монотерапии после повышения дозы

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз/сут. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.

Острый миелоидный лейкоз

Дозирование препарата Венклекста зависит от препарата, в комбинации с которым его назначают.

Схема терапии препаратом Венклекста, включая схему повышения суточной дозы, представлена в таблице 2.

Таблица 2. Схема повышения дозы для пациентов с ОМЛ

Лечение гипометилирующими препаратами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах следует начинать в первый день первого цикла.

Азацитидин следует вводить в дозе 75 мг/м² п/к с 1 по 7 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Децитабин следует вводить в/в в дозе 20 мг/м² с 1 по 5 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Цитарабин следует вводить в дозе 20 мг/м² п/к 1 раз/сут с 1 по 10 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

В случае развития гематологической токсичности следует прервать применение препарата Венклекста для лечения и восстановления показателей крови (см. Коррекция дозы при токсических явлениях). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкциям по применению азацитидина, децитабина, цитарабина.

Лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах следует продолжать до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.

Пропущенная доза

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 ч от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 ч, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венклекста, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Коррекция дозы при токсических явлениях

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В случае токсических явлений может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Венклекста и/или снижение дозы препарата. В таблицах 3 и 4 ниже представлены рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях. Для пациентов, у которых прерывание терапии составило более 1 недели в течение первых 5 недель схемы повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 4).

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

^а Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.

^b Клинически СЛО был определен как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, такими как острая почечная недостаточность, аритмия или внезапная смерть и/или судороги (см. раздел "Побочное действие").

Таблица 4. Коррекция дозы при СЛО и других токсических явлениях

^а Измененной дозы следует придерживаться в течение 1 недели перед повышением дозы.

У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых 5 недель повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 4).

Острый миелоидный лейкоз

Коррекция дозы при других видах токсичности

В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости, и мониторировать показатели крови на предмет разрешения цитопений. Для предотвращения развития некоторых побочных реакций или для восстановления показателей крови может потребоваться временное прекращение или отмена терапии препаратом Венклекста (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

В таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы в случае нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл) при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов <25000/мкл) (см. раздел "Особые указания").

Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а во время лечения ОМЛ

^а Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.

^b Количество бластных клеток с цитопенией в костном мозге <5%.

Коррекция дозы при применении ингибиторов CYP3A

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса (C_max и AUC) и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе повышения дозы и развитию других токсических явлений (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Для пациентов с ОМЛ: одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы должно быть назначено с осторожностью.

Для всех пациентов: если пациенту показано применение ингибитора CYP3A, необходимо следовать рекомендациям по коррекции терапии, указанным в таблице 6. У данных пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 6. Рекомендации по коррекции терапии при возможном взаимодействии венетоклакса с ингибиторами CYP3A

^а Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ следует избегать одновременного применения препарата Венклекста умеренных ингибиторов CYP3A. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения или снизить дозу венетоклакса, как указано в таблице 6.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

ХЛЛ/ЛМЛ

В ходе 3 открытых исследований с участием 352 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, которые получали терапию препаратом Венклекста в качестве монотерапии, 57% пациентов (201/352) были в возрасте ≥65 лет и 18% пациентов (62/352) были ≥75 лет. Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов в исследовании в составе комбинированной терапии и в исследованиях, где венклекста применялась в качестве монотерапии.

ОМЛ

В ходе клинического исследования препарата Венклекста с азацитидином с участием 84 пациентов 96% были ≥65 лет и 50% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с децитабином с участием 31 пациента 100% пациентов были ≥65 лет и 26% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина с участием 82 пациента 98% пациентов были ≥65 лет и 49% пациентов были ≥75 лет.

Данные о безопасности и эффективности представлены в разделе "Побочное действие". Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена.

У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. раздел "Особые указания"). Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. раздел "Особые указания"). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата Венклекста на 50% на протяжении всего курса терапии. У данных пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы (см. разделы "Режим дозирования" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. разделы "Особые указания и "Лекарственное взаимодействие");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом;
• совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A (для пациентов с ОМЛ).

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; острая фаза геморрагического инсульта, тяжелая ИБС, тяжелые нарушения ритма сердца; кардиогенный шок; AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма); синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), тяжелые нарушения периферического кровообращения, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; гиперреактивность бронхов (например, при тяжелой бронхиальной астме пациентам, получающим постоянную или интермиттирующую терапию инотропными препаратами, действующими на бета-адренорецепторы, ХОБЛ в стадии обострения); стенокардия Принцметала; артериальная гипотензия (в случае применения при вторичной профилактике инфаркта миокарда - систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); при подозрении на острый инфаркт миокарда (ЧСС меньше 45 уд./мин, интервал PQ более 0.24 сек или систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); одновременный прием ингибиторов МАО; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) и/или печени (в т.ч. с энцефалопатией); гипокалиемия; ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; одновременное применение с алискиреном; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет, применение у пациентов моложе 45 (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами или препаратами, удлиняющими интервал QT, нарушении функции печени, плохой переносимостью алкалоидов барвинка малого; сахарный диабет, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гипонатриемия и другие нарушения водно-электролитного баланса, умеренная печеночная и/или почечная недостаточность, асцит, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT, гиперпаратиреоз, у ослабленных пациентов с увеличенным интервалом QT на ЭКГ или получающих сочетанную терапию с другими антиаритмическими средствами; метаболический ацидоз, нарушение функции печени и/или почек (КК менее 40 мл/мин), миастения, AV-блокада I степени, тиреотоксикоз, депрессия (в т.ч. и в анамнезе), псориаз, аллергические реакции в анамнезе (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление артериальной гипертензии и снижение терапевтического ответа на адреналин), бронхиальная астма, ХОБЛ, эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, облитерирующие заболевания периферических сосудов ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно), пожилой возраст (старше 60 лет); системные заболевания соединительной ткани (в т.ч., системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), ИБС, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA), пожилой возраст (старше 60 лет); проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) или десенсибилизация, аферез ЛПНП, стеноз почечной артерии (в т.ч., двусторонний), состояние после трансплантации почек; стеноз аортального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия, гиперкалиемия.

Резюме профиля безопасности для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований 3 фазы, двух исследований 2 фазы и одного исследования 1 фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 212 пациентов с коморбидностями, которые ранее не получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с обинутузумабом. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые ранее получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований 2 и 1 фаз с участием 352 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, в т.ч. 212 пациентов с делецией 17p и 146 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в качестве монотерапии, были пневмония и фебрильная нейтропения.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 7 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста в качестве монотерапии или в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 7. Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста

^а В клинических исследованиях фиксировались нежелательные явления с наиболее высокой частотой встречаемости.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

В клинических исследованиях, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено:

• у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 11% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В клинических исследованиях наблюдалось снижение дозы по причине развития нежелательных реакций:

• у 21% пациентов, получающих комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 14% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В ходе клинических исследований были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций:

• 74% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• 40% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

Наиболее распространенной нежелательной реакцией в вышеперечисленных исследованиях, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (41%, 43% и 5% соответственно).

Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ

Клиническое исследование VIALE-A

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (N=144) оценивали в ходе двойного слепого исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 7.6 месяца (диапазон от <0.1 до 30.7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4.3 месяца (диапазон от 0.1 до 24.0 месяца) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

Медиана количества циклов приема азацитидина равна 7.0 (диапазон от 1.0 до 30.0) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4.5 (диапазон от 1.0 до 26.0) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83% пациентов, из них наиболее частыми (≥5%) были фебрильная нейтропения (30%), пневмония (23%) и сепсис (16%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 73% пациентов.

Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы венетоклакса у 2% пациентов и временного прекращения терапии у 72% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл. Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 20% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 4% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 57% пациентов в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином ни одно явление не привело к прекращению применения венетоклакса у ≥5% пациентов.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения (20%), нейтропения (20%), пневмония (14%), тромбоцитопения (10%) и сепсис (8%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии плацебо, были пневмония (14%), нейтропения (10%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 7% (21/283) и 15% (43/283) соответственно.

В таблице 8 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.

Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных по классу систем органов согласно MedDRA, проценту пациентов с данной реакцией и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 8. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином

^а В т.ч. тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b В т.ч. нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^с В т.ч. анемия и снижение уровня гемоглобина.

^d В т.ч. сепсис, вызванный Escherichia, септический шок, бактериемия, сепсис, вызванный Staphylococcus, сепсис, вызванный Klebsiella, синегнойный сепсис, уросепсис, бактериальный сепсис, кандидамикотический сепсис, клостридиальный сепсис, энтерококковый сепсис, грибковый сепсис, нейтропенический и стрептококковый сепсис.

^е В т.ч. вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние.

^f В т.ч. несколько терминов; носовое кровотечение, петехии и гематома наблюдались у ≥5% пациентов.

Другие нежелательные реакции (любой степени тяжести), зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, представлены ниже.

Со стороны ЖКТ: боли в области живота (11%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (4%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония^b (34%), инфекция мочевыводящих путей (9%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышенный уровень билирубина в крови (7%), уменьшение массы тела (13%).

Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия (29%), синдром лизиса опухоли (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль (11%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, бронхопульмональный аспергиллез, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, вирусная пневмония, инфекционный плевральный выпот, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония, легочный микоз, легочный нокардиоз и туберкулез.

Клиническое исследование Ml4-358

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=84) или децитабином (N=31) оценивали в ходе нерандомизированного исследования с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые.

Венетоклакс в комбинации с азацитидином

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (64%), диарея (61%), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (54%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46%), гипокалиемия (35%), фебрильная нейтропения (39%), рвота (38%), утомляемость (36%) и пневмония^а (38%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 77% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 25% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к отмене приема препарата (≥2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 68% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Из-за нежелательных реакций доза венетоклакса была снижена у 1% пациентов. У 1 пациента доза была снижена из-за снижения числа нейтрофилов.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 2.4% (2/84) и 8.3% (7/84) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, легочная консолидация и микотическая пневмония.

Венетоклакс в комбинации с децитабином

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (71%), фебрильная нейтропения (65%), тошнота (65%), утомляемость (45%), пневмония^а (45%), диарея (45%), гипокалиемия (35%), артериальная гипотензия (35%), снижение аппетита (32%), головокружение (39% для одного термина), рвота (39%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (35%) и головная боль (32%).

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81% пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 26% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥5%), была пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 65% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, нейтропения/снижение числа нейтрофилов, пневмония и снижение числа тромбоцитов.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 6% пациентов. Явления, зарегистрированные более чем у одного пациента, отсутствуют.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с децитабином, составили 6% (2/31) и 10% (3/31) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, микотическая пневмония и легочная инфекция.

Клиническое исследование VIALE-C

Безопасность венетоклакса (суточная доза 600 мг) в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования (на основании данных, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года) с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 4.1 месяца (диапазон от <0.1 до 23.5 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 1.7 месяца (диапазон от 0.1 до 20.2 месяца) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Медиана количества циклов применения низких доз цитарабина равна 4 (в диапазоне от 1.0 до 22.0) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 2 (в диапазоне от 1.0 до 22.0) (28-дневный цикл) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 67% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥10%) явлениями пневмонии (20%), фебрильной нейтропении (17%) и сепсиса (13%). В группе плацебо с низкими дозами цитарабина о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 62% пациентов. Наиболее частыми явлениями были фебрильная нейтропения (18%), сепсис (18%) и пневмония (16%).

В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 26% пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 10% пациентов и временному прекращению терапии у 63% пациентов.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл.

Развитие нежелательных реакций стало причиной отмены лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 7% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 51% пациентов в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (7%); сепсис (4%) не являлся часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к отмене терапии в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (≥2%), развитие которой требовало уменьшения дозы в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была тромбоцитопения (2%). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), развитие которых требовало временного прекращения терапии в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, были нейтропения (23%), тромбоцитопения (15%), пневмония (8%), фебрильная нейтропения (8%) и анемия (6%), а в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина - пневмония (12%), тромбоцитопения (9%), фебрильная нейтропения (7%), нейтропения (6%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, составили 13% (18/142) и 20% (29/142) соответственно.

В таблице 9 представлены нежелательные реакции, обнаруженные при изучении данных исследования VIALE-C, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года.

Таблица 9. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина

^а В т.ч. тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b В т.ч. нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^с В т.ч. пневмония, легочная инфекция, микотическая пневмония, легочный микоз, бронхопульмональный аспергиллез, плазмоклеточная пневмония, вызванная грибковыми организмами Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная пневмония, пневмония, вызванная синегнойной палочкой.

^d В т.ч. вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние.

^е Включает несколько терминов; не наблюдалось развития явлений у ≥5% пациентов.

Другие нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены ниже.

Со стороны ЖКТ: стоматит (10%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость (16%), общая слабость (12%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (2%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис^b (15%), инфекция мочевыводящих путей (7%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (10%).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (22%), синдром лизиса опухоли (6%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в суставах (8%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ (8%).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (10%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, бактериальный сепсис, стафилококковый сепсис.

Клиническое исследование Ml4-387

Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (70%), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (61%), диарея (50%), гипокалиемия (49%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46%), фебрильная нейтропения (44%), утомляемость (43%), снижение аппетита (37%), анемия/снижение уровня гемоглобина (32%) и рвота (30%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 33% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало отмены терапии венетоклаксом (≥2%), были тромбоцитопения, сепсис и внутричерепное кровоизлияние.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 59% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения венетоклаксом (≥5%), были тромбоцитопения и нейтропения.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥2%), была тромбоцитопения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1 фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13% (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы (см. раздел "Режим дозирования").

У 168 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2%. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 ч удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1.75 ммоль/л или фосфора >1.5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥50 мл/мин.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО, описанные в разделе "Режим дозирования" и "Особые указания" (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания"). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение 2 дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы с достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактики и контролю СЛО (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания"). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1% для гиперкалиемии, 1% для гиперфосфатемии и 1% для гиперурикемии.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1.4% (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

Острый миелоидный лейкоз

Клинические исследования VIALE-A и VIALE-C

В ходе рандомизированного исследования фазы 3 VIALE-A с применением венетоклакса в комбинации с азацитидином частота развития СЛО (синдром лизиса опухоли) составляла 1.1% (3/283, 1 клинический случай развития СЛО), а в ходе исследования фазы 3 V1ALE-C частота развития СЛО составляла 5.6% (8/142, 4 клинических случая развития СЛО, 2 из которых завершились смертельным исходом). В ходе исследования потребовалось снижение уровня лейкоцитов в крови до <25 × 10⁹/л перед началом лечения венетоклаксом и добавление схемы увеличения дозы к стандартной профилактике и мерам по текущему контролю (см. "Режим дозирования"). Развитие всех случаев СЛО произошло во время увеличения дозы.

Венетоклакс в комбинации с децитабином (M14-358)

Сообщений о лабораторных или клинических случаях развития СЛО при использовании венетоклакса в комбинации с децитабином не поступало.

Нейтропения

Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 58%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, 41% были вынуждены прервать лечение, 2% пациентов - прекратить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 25%, нейтропении 4 степени - 28%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон: 2-363 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести - у 19%, серьезные инфекции - у 19%.

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% пациентов - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32%, нейтропении 4 степени - 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести - у 18%, серьезные инфекции - у 21%.

Острый миелобластный лейкоз

Клиническое исследование VIALE-A

В ходе исследования VIALE-A развитие нейтропении не менее 3-й степени было зарегистрировано у 45% пациентов. О развитии следующих нежелательных реакций сообщалось в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином в сравнении с группой плацебо в комбинации с азацитидином соответственно: фебрильная нейтропения - 42% против 19%, инфекции не менее 3-й степени тяжести - 64% против 51% и серьезные инфекции - 57% против 44%.

Клиническое исследование M14-358

В ходе исследования M14-358 о развитии нейтропении сообщалось у 35% (любой степени тяжести) и 35% (3-й и 4-й степени) пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с децитабином.

Клиническое исследование VIALE-C

В ходе исследования VIALE-C о развитии нейтропении не менее 3-й степени сообщалось у 53% пациентов. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина в сравнении с группой плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина соответственно: фебрильная нейтропения - 32% против 29%, инфекции не менее 3-й степени тяжести - 43% против 50% и серьезные инфекции - 37% против 37%.

Винпоцетин

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - замедление внутрижелудочковой проводимости, депрессия сегмента ST и удлинение интервала QT, выраженное снижение АД, тахикардия, экстрасистолия.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, изжога.

Со стороны кожных покровов: редко - повышенное потоотделение, аллергические реакции.

Индапамид

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД; неуточненной частоты - аритмия типа "пируэт" (возможно со смертельным исходом); неуточненной частоты - увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, нарушение функции печени; неуточненной частоты - возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности, гепатит, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Со стороны кожных покровов: реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к

Аллергические реакции: нечасто - геморрагический васкулит; очень редко - ангионевротический отек и/или крапивница.

Со стороны кожных покровов: часто - макуло-папулезная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; в единичных случаях - реакции фоточувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты - гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, приводящей к дегидратации и ортостатической гипотензии; одновременная гипохлоремия может привести к метаболическому алкалозу - у пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно ухудшение течения заболевания; очень редко - гиперкальциемия; повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка).

Метопролол

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, постуральные нарушения (очень редко сопровождающиеся обмороком), "похолодание" конечностей, ощущение сердцебиения; нечасто - временное усиление симптомов сердечной недостаточности, AV-блокада I степени; кардиогенный шок у пациентов с острым инфарктом миокарда, периферические отеки, боли в области сердца; редко - гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

Со стороны нервной системы: очень часто - повышенная утомляемость; часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезии, судороги, депрессия, снижение концентрации внимания, сонливость или бессонница, ночные кошмары; редко - повышенная нервная возбудимость, тревожность, импотенция/сексуальная дисфункция, болезнь Пейрони; очень редко - амнезия/нарушение слуха и шум в ушах.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит, нарушение слуха и шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе, диарея, запор; нечасто - рвота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны печени: редко - нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз; очень редко - гепатит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - крапивница, повышенное потоотделение; редко - алопеция; очень редко - фотосенсибилизация, обострение симптомов тиреотоксикоза.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка при физическом усилии; нечасто - бронхоспазм; редко - ринит.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипо-, гипергликемия у пациентов сахарным диабетом I типа, маскировка симптомов тиреотоксикоза.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение массы тела; редко - усугубление течения латентнопротекающего сахарного диабета.

Лабораторные показатели: очень редко - снижение концентрации холестерина высокой плотности и повышение триглицеридов в плазме крови.

Эналаприл

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, эозинофилия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, обморок; нечасто - бессонница, тревожность, паническое состояние, растерянность, депрессия, нарушения сна, кошмарные сновидения, сонливость; редко - парестезии, нарушение памяти, периферическая невропатия, тремор, мигрень, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость и жжение глаз.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - ощущение сердцебиения, боль в груди, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, фибрилляция желудочков), стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - ринит, заложенность носа; очень редко - синусит, фарингит, ларингит, боль в горле, охриплость, одышка, бронхит, инфильтраты в легких, бронхоспазм/бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит, метеоризм, рвота, гастрит, нарушение вкуса, язвенная болезнь, афтозные язвы; очень редко - панкреатит, кишечная непроходимость, интестициальный ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; очень редко - нарушение функции печени, гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, желтуха.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, дисфония, крапивница.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - алопеция, псориаз, дерматит, сухость кожи; очень редко - псевдолимфома, пузырчатка; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фотосенсибилизация.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность, протеинурия; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто - боль в руках, артралгия, костно-мышечная боль, тугоподвижность и припухлость суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - повышение температуры тела, незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина; редко - гипергликемия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость; редко - носовое кровотечение, васкулит, синдром Рейно, "приливы" крови к коже лица. Описан симптомокомплекс, который может включать лихорадку, миалгию и артралгию, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз и эозинофилию, кожную сыпь, положительный тест на антинуклеарные антитела.

Фармакодинамика

Механизм действия

Венетоклакс - мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Фармакодинамическое действие

Электрофизиология сердца

Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг 1 раз/сут на интервал QT_c оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QT_c, и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QT_c.

Комбинированное антигипертензивное средство, дозы активных компонентов которого в 2-4 раза ниже терапевтических для каждого компонента. Антигипертензивный эффект достигается за счет одновременного воздействия на большую часть стадий, обуславливающих развитие артериальной гипертензии, приводящего к релаксации сосудов (эналаприл, винпоцетин), снижению количества жидкости в организме (индапамид) и нормализации сердечной деятельности (метопролол). Данная комбинация препятствует повышению тонуса мозговых оболочек, в т.ч. и при ишемическом поражении головного мозга - состоянии, характерном для весьма широкого спектра заболеваний, а также для лиц преклонного возраста. Введение в комбинацию винпоцетина способствует ограничению развития перекисного окисления липидов, поддержанию парциального давления кислорода в мозге, оказывает противоотечное действие и улучшает умственную деятельность при артериальной гипертензии в сочетании с ишемией головного мозга.

Винпоцетин - полусинтетическое производное алкалоида девинкана, содержащегося в растении барвинок; активное вещество - этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Винпоцетин улучшает мозговое кровообращение, активирует метаболические процессы в ЦНС. Обладает значительным протективным действием в отношение высших функций мозга, оказывает выраженный церебропротективный эффект. Винпоцетин интенсивно и селективно усиливает мозговой кровоток. Фармакологические эффекты препарата реализуются за счет нескольких механизмов. Винпоцетин значительно улучшает микроциркуляцию головного мозга, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает повышенную вязкость крови. Оказывает непосредственное воздействие на мозговой метаболизм, угнетая цАМФ, тормозя тем самым темпы расщепления цАМФ. Уровень цАМФ повышается также и в результате опосредованного влияния винпоцетина на синтез цАМФ через повышение уровня норадреналина и дофамина в мозговой ткани, которые, в свою очередь, усиливают активность аденилатциклазы - катализатора последней стадии синтеза цАМФ. Винпоцетин улучшает переносимость гипоксии клетками головного мозга, способствуя транспорту кислорода к тканям, вследствие уменьшения сродства к нему эритроцитов, усиливая поглощение и метаболизм глюкозы. Метаболизм глюкозы переключается на энергетически более выгодное, аэробное направление. Винпоцетин тормозит вход кальция во внутриклеточное пространство или в синаптосомы, индуцированные деполяризацией, и освобождение внутриклеточного кальция. Винпоцетин сочетает в себе сосудистое и метаболическое действие, способствует нормализации венозного оттока на фоне снижения сопротивления мозговых сосудов.

Индапамид - тиазидоподобный диуретик, производное сульфаниламида, ингибирует обратную абсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выведение почками натрия, хлора, кальция и магния. Оказывает гипотензивное действие и обладает вазодилатирующей активностью. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулирует синтез простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензивным эффектами; угнетает ток кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает ОПСС. Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации АД.

Метопролол действует преимущественно на β₁-адренорецепторы сердца, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Уменьшает стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации, оказывает антиангинальное, антигипертензивное, антиаритмическое действие. Селективно блокирует β-адренорецепторы. Урежает ЧСС, замедляет AV-проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда. Снижение АД происходит за счет этих механизмов, а также за счет подавления секреции активности ренина крови. Кроме того, происходит снижение давления в системе воротной вены за счет уменьшения печеночного и мезентериального кровотока. Эффект метопролола развивается через 1 ч после приема внутрь.

Эналаприл ингибирует АПФ, способствующий превращению ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, улучшает функционирование калликреин-кининовой системы, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, угнетает симпатическую нервную систему. В совокупности эти эффекты устраняют спазм и расширяют периферические артерии, снижают ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного увеличения ЧСС не отмечается. Антигипертензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивается.

Всасывание

После многократного приема внутрь C_max венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 ч после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг/сут вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) C_max венетоклакса в постоянной концентрации составило 2.1±1.1 мкг/мл, а значение AUC₂₄ составило 32.8±16.9 мкг×ч/мл.

Влияние приема пищи. По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3.4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5.1-5.3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0.87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0.01%. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0.57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (V_d,ss/F) венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 261-312 л.

Метаболизм

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием фермента Р450 CYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.

Исследования взаимодействия в условиях in vitro

Одновременное применение с субстратами CYP и UGT. Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1А1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1А4, UGT1А6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 (белок транспортер органических анионов) в условиях in vitro. Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1В3, ОСТ1 (транспортер органических катионов), ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 и белки-переносчики МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Выведение

В исследованной популяции пациентов конечный Т_1/2 венетоклакса составлял примерно 26 ч. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1.30-1.44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [¹⁴С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99.9% дозы было восстановлено в кале, и менее 0.1% дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20.8% введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 321 пациенту с легким нарушением функции почек (КК ≥60 и <90 мл/мин), 219 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК ≥30 и <60 мл/мин), 6 пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) и 224 пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) или пациентов на диализе (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 69 пациентам с легким нарушением функции печени, 7 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 429 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что концентрации венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень ACT выше ВГН или уровень общего билирубина в 1-1.5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3 раза выше ВГН.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени было установлено, что значения C_max и AUC венетоклакса у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) среднее значение C_max венетоклакса аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени, однако значение AUC венетоклакса было в 2.3-2.7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (см. раздел "Режим дозирования").

Влияние возраста, пола и массы тела. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Дети. Фармакокинетических исследований у детей не проводилось.

Винпоцетин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 57%. Значение терапевтической концентрации винпоцетина в плазме крови составляет от 10 до 20 нг/мл. Легко проходит через гистогематические барьеры (в т.ч. ГЭБ, плацентарный), выделяется с грудным молоком. Интенсивно метаболизируется, основными метаболитами являются аповинкаминовая кислота и гидроксивинпоцетин. T_1/2 - около 5 ч. Большая часть винпоцетина выводится почками в виде метаболитов. В неизменном виде выводится в небольшом количестве.

Индапамид после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - высокая (93%). C_max индапамида создается через 1-2 ч после приема внутрь. В плазме крови на 71-79% связывается с белками крови, может сорбироваться и эритроцитами;

Метопролол после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max достигается течение 1.17 ч. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Интенсивно биотрансформируется в печени с образованием метаболитов - о-десметилметопролола и α-гидроксиметопролола. T_1/2 составляет 2.15 ч. Выводится почками главным образом в виде метаболитов, около 3% - в неизмененном виде.

Эналаприл после приема внутрь абсорбируется из ЖКТ (60%). C_max в плазме достигается через 3-4 ч после приема, равновесная концентрация - через 4 дня. Снижение АД проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума к 6 ч и продолжается в течение 1 сут. Проникает через плацентарный барьер. Подвергается биотрансформации в печени с образованием метаболита - эналаприлата, C_max которого определяется через 4 ч. T_1/2 составляет 11 ч. Выводится преимущественно почками (до 40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч выводится до 90% введенного количества.

Женщины детородного возраста/методы контрацепции у женщин

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венклекста и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Беременность

На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности.

На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты с грудным молоком у человека.

На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком.

Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно в период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО), включая случаи со смертельным исходом и случаи почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдались у пациентов при применении препарата Венклекста (см. раздел "Побочное действие").

Препарат Венклекста может вызывать быстрое уменьшение опухоли и, таким образом, возникнуть риск СЛО во время фазы повышения дозы препарата. Изменения в электролитах, соответствующие СЛО, которые требуют незамедлительного лечения, могут произойти уже через 6-8 ч после приема первой дозы препарата и при каждом следующем приеме увеличенной дозы.

Риск развития СЛО зависит от множества факторов, таких как сопутствующие заболевания (особенно сниженная функция почек), опухолевая нагрузка, спленомегалия при ХЛЛ.

Все пациенты должны быть обследованы на предмет риска развития СЛО и должны получать соответствующую профилактику СЛО, включая надлежащую гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и своевременно устранять выявленные отклонения. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (в/в гидратация, частый мониторинг, госпитализация). При необходимости прервать применение препарата, при возобновлении лечения препаратом Венклекста, следовать рекомендациям по коррекции дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Одновременное применение препарата Венклекста с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A увеличивает действие венетоклакса и может увеличить риск развития СЛО в начале применения препарата и в фазе увеличения дозы препарата Венклекста. Также ингибиторы Р-гликопротеина могут усилить действие венетоклакса.

Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли

У пациентов, принимающих препарат Венклекста, может развиться СЛО. Ниже описана подробная информация о том, как контролировать данное состояние.

Для снижения риска развития СЛО, необходимо оценить специфические для пациента факторы риска развития СЛО, обеспечить профилактическую гидратацию и гипоурикемическую терапию до приема первой дозы препарата.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начале и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 ч после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в т.ч. сопутствующими заболеваниями, в особенности сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) и опухолевой нагрузкой. Спленомегалия может повышать риск развития СЛО. Риск развития СЛО может уменьшиться при снижении опухолевой нагрузки во время терапии препаратом Венклекста.

Необходимо провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенографические исследования (например, компьютерную томографию). У всех пациентов до начала лечения необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин), скорректировать все выявленные отклонения до начала лечения.

Профилактика синдрома лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В таблице 10 описаны рекомендации по профилактике СЛО и мониторингу во время терапии препаратом Венклекста, основанные на определении опухолевой нагрузки по данным клинических исследований. Кроме того, следует принимать во внимание все сопутствующие заболевания пациентов для соответствующей профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре.

Таблица 10. Рекомендации по профилактике СЛО, основанные на опухолевой нагрузке, у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

АЧЛ - абсолютное число лимфоцитов; КК - клиренс креатинина; ЛУ - лимфатический узел.

^a Пациентам, следует пить воду ежедневно, начиная за 2 дня до начала терапии и во время всей фазы увеличения дозы, особенно до дня начала повышения дозы и в сам день повышения каждой последующей дозы. Если пациент не может принимать достаточное количество воды внутрь, необходимо провести в/в гидратацию.

^b За 2-3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы.

^c Определяют биохимические показатели крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин); проводят их оценку в динамике.

^d У пациентов с риском СЛО биохимические показатели крови контролируют через 6-8 ч и через 24 ч при каждом последующем увеличении дозы.

Острый миелоидный лейкоз

Схема повышения дозы препарата Венетоклакс составляет 3 дня при приеме азацитидина или децитабина или 4 дня при приеме цитарабина в низких дозах (см. таблицу 2 в разделе "Режим дозирования").

Необходимо следовать профилактическим мерам, перечисленным ниже:

• Количество лейкоцитов перед началом терапии препаратом Венклекста у всех пациентов должно быть <25 × 10⁹/л, может потребоваться циторедукция.
• Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и прием гипоурикемических препаратов перед приемом первой дозы препарата Венклекста и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрования.
• Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии препаратом Венклекста. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6-8 ч после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 ч после приема финальной дозы.
• Для пациентов с факторами риска СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень ЛДГ перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, за 2 дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что за 2 дня до начала лечения они должны выпивать 1.5-2 л воды ежедневно, и далее при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты (например, аллопуринол) в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 ч и 24 ч после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 ч после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 ч после приема дозы (см. раздел "Побочное действие"). В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Нейтропения

В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, принимавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести.

У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3 и 4 степени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.

В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. раздел "Режим дозирования"). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в т.ч. с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. раздел "Побочное действие"). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости следует прекратить применение препарата Венклекста.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел "Беременность и период лактации").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

При одновременном применении с препаратами удлиняющими интервал QT, необходим периодический контроль ЭКГ.

Наиболее тщательный контроль показан у пациентов, с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС и заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек, а также у пациентов с циррозом печени.

У пациентов сахарным диабетом крайне важно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии. При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией.

У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) показан тщательный контроль содержания калия и креатинина.

Возможно появление ортостатической гипотензии, которая может провоцироваться приемом алкоголя, барбитуратами, наркотическими препаратами и одновременным приемом других гипотензивных средств.

Может маскировать некоторые клинические проявления тиреотоксикоза (например, тахикардию).

Гиперкальциемия на фоне приема данной комбинации может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

На фоне приема данной комбинации возможен положительный результат при проведении допинг-контроля, что обусловлено присутствием индапамида.

Пациентам с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

Производные сульфонамида могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь в виду при применении данной комбинации).

Пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила. Контроль состояния пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, включает регулярное наблюдение за ЧСС и АД, концентрацией глюкозы крови у пациентов сахарным диабетом. При необходимости, для пациентов сахарным диабетом, дозу инсулина или гипогликемических средств, назначаемых внутрь, следует подобрать индивидуально. Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Пациентам со стенокардией Принцметала, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, анафилактический шок протекает в более тяжелой форме.

Возможно усиление выраженности реакций гиперчувствительности (на фоне отягощенного аллергологического анамнеза) и отсутствие эффекта от введения обычных доз эпинефрина (адреналина).

Данная комбинация может усилить симптомы нарушения периферического артериального кровообращения. Отмену лечения проводят постепенно, сокращая дозу в течение 14 дней. При резком прекращении лечения может возникнуть синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД). Особое внимание при отмене данной комбинации необходимо уделить пациентам со стенокардией.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Метопролол может маскировать некоторые клинические проявления гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы крови до нормального уровня.

При необходимости назначения пациентам с бронхиальной астмой, в качестве сопутствующей терапии должна быть назначена терапия бета₂-адреномиметиком. Необходимо назначать минимально эффективную дозу метопролола, при этом может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметика.

Пациентам с феохромоцитомой, параллельно с метопрололом, следует назначать альфа-адреноблокатор.

При необходимости проведения хирургического вмешательства необходимо предупредить врача-анестезиолога о проводимой терапии (выбор средства для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием), отмена препарата не рекомендуется.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому пациенты, принимающие такие сочетания препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления чрезмерного снижения АД и брадикардии.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется регулярно осуществлять контроль функции печени.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется осуществлять контроль функции почек.

Следует проводить особый контроль состояния пациентов с депрессивными расстройствами, принимающими метопролол; в случае развития депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов, рекомендуется прекратить терапию.

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у больных с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием сульфата декстрана могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться больным с обструкцией выходного отверстия левого желудочка.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, пожилой возраст (старше 60 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания ионов калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A.

Препараты, способные повысить концентрацию венетоклакса в плазме крови

Ингибиторы CYP3A

Было отмечено, что совместное применение венетоклакса с кетоконазолом привело к увеличению значения C_max венетоклакса на 130% и значения AUC_∞ – на 540%.

Совместное применение венетоклакса с ритонавиром привело к увеличению значения C_max венетоклакса на 140% и значения AUC_∞ – на 690%.

По сравнению с отдельным применением венетоклакса в дозе 400 мг, при совместном применении позаконазола с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг отмечалось увеличение значения C_max на 61% и 86% соответственно. Значение AUC₂₄ венетоклакса увеличилось на 90% и 144% соответственно.

Для терапии пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил), необходимо руководствоваться таблицей 5.

У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО.

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. раздел "Режим дозирования").

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы OATP1B1/1B3 и P-гликопротеина (P-gp)

У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора OATP1B1/1B3 и P-gp, вызвало повышение значения C_max венетоклакса на 106% и значения AUC_∞ – на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (например, амиодарона, каптоприла, карведилола, циклоспорина, фелодипина, кверцетина, хинидина, ранолазина, тикагрелора) в начале лечения и фазе повышения дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений (см. раздел "Особые указания").

Препараты, способные снизить концентрацию венетоклакса в плазме крови

Индукторы CYP3A

У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампина 600 мг/сут, мощного индуктора CYP3A, в течение 13 дней приводило к снижению значения C_max венетоклакса на 42% и значения AUC_∞ – на 71%. Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами CYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии (см. раздел "Противопоказания").

Азитромицин

При совместном применении венетоклакса и азитромицина значение C_max венетоклакса уменьшается на 25% и AUC на 35%. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется.

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протоновой помпы, антагонисты H₂-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 ч после приема секвестранта.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса

Варфарин

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное введение венетоклакса 400 мг и варфарина 5 мг привело к увеличению значения C_max и значения AUC_∞ R-варфарина и S-варфарина на 18-28%. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО.

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1

В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и OATP1B1. Применение разовой дозы венетоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает C_max дигоксина на 35% и на 9% AUC_∞. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и препарата Венклекста.

Если показано применение субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов Р-gp или BCRP, подверженных ингибированию в ЖКТ (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия.

При одновременном применении статина (субстрата OATP) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с метилдопой (необходим контроль АД). Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с антиаритмиками и антикоагулянтами.

Индапамид

При одновременном применении индапамида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови, сопровождающееся появлением признаков передозировки, (вследствие уменьшения выведения лития). При необходимости применения данной комбинации следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Препараты, способные вызывать аритмию типа "пируэт": антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левопромазин, тиоридазин, трифтоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); другие - бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

НПВС (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салицилатов (≥3 г/сут): возможно снижение антигипертензивного действия индапамида; при значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации).

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с гипонатриемией в крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском развития внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералкортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

При одновременном применении с баклофеном отмечается усиление антигипертензивного эффекта.

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержания калия в плазме крови, ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью) или гиперкалиемии.

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применение йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция: при одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус: возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Кортикостероидные препараты (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактид (при системном назначении): снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствии значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен составлять не менее 14 дней.

Бета-адреноблокаторы, теофиллин, кокаин, эстрогены (задержка натрия), индометацин и лругие НПВС (задержка натрия и блокирование синтеза простагландина почками) ослабляют антигипертензивный эффект метопролола.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами для приема внутрь возможно снижение их эффекта; с инсулином - повышение риска развития гипогликемии, усиление ее выраженности и продолжительности, маскировка некоторых симптомов гипогликемия (тахикардия, повышенное потоотделение, повышенное АД).

При одновременном применении с гипотензивными средствами, диуретиками, ингибиторами АПФ, нитроглицерином или блокаторами медленных кальциевых каналов может развиться резкое снижение АД (особая осторожность необходима при сочетании с празозином); увеличивается риск брадикардии при сочетании с эпинефрином; выраженное урежение ЧСС и угнетение AV-проводимости вплоть до полной блокады - при применении метопролола с верапамилом, дилтиаземом, резерпином, метилдопой, клонидином, гуанфацином и сердечными гликозидами, средствами для общей анестезии (наряду с кардиодепрессивным и антигипертензивным эффектами).

Одновременное в/в введение верапамила может спровоцировать остановку сердца.

Лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP2D6, могут оказывать влияние на концентрацию метопролола в плазме крови. Концентрация метопролола в плазме крови может возрасти при одновременном приеме с другими препаратами, являющимися субстратом для CYP2D6, например, антиаритмическими препаратами, антигистаминными препаратами, блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов, антидепрессантами (селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, например, пароксетин, флуоксетин, сертралин), нейролептиками и ингибиторами ЦОГ-2.

Антиаритмические препараты I класса могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта с развитием выраженных гемодинамических побочных эффектов у пациентов с нарушением функции левого желудочка (следует избегать данной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением AV-проводимости). Хинидин ингибирует метаболизм метаболизм метопролола у пациентов с "быстрым" метаболизмом, приводя к значительному повышению концентрации метопролола в плазме крови и усилению его бета-адреноблокирующего действия.

Сочетание с амиодароном повышает риск развития выраженной синусовой брадикардии (в т.ч. через продолжительное время после отмены амиодарона, вследствие его длительного периода полувыведения).

Если метопролол и клонидин принимают одновременно, то при отмене метопролола клонидин отменяют через несколько дней (в связи с риском возникновения синдрома "отмены").

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты) приводят к усилению метаболизма и уменьшению эффекта. Ингибиторы (циметидин, пероральные контрацептивы, фенотиазины) - повышают концентрацию метопролола в плазме крови.

Дифенгидрамин снижает клиренс метопролола, усиливая его действие.

Одновременное применение с высокими дозами фенилпропаноламина может привести к парадоксальному повышению АД (вплоть до гипертонического криза).

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб при совместном применении с метопрололом повышают риск возникновения системных аллергических реакций или анафилаксии; йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина), особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения. Снижает клиренс лидокаина, повышает концентрацию лидокаина в плазме крови.

Усиливает и пролонгирует действие антидеполяризующих миорелаксантов; удлиняет антикоагуляционный эффект кумаринов.

При совместном применении с анксиолитиками и препаратами, обладающими снотворной активностью, антигипертензивный эффект усиливается, с этанолом - увеличивается риск выраженного снижения АД и усиливается угнетающее действие на ЦНС.

Отмечается увеличение риска нарушений периферического кровообращения - с алкалоидами спорыньи.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид) или калийсодержащих солей, калиевых добавок: при одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии. Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ.

Тиазидные или "петлевые" диуретики: предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприлом привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии. Антигипертензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, увеличить поступление жидкости или солей в организм или начать терапию с низких доз эналаприла.

Препараты для общей анестезии: при применении с ингибиторами АПФ могут привести к усугублению ортостатической гипотензии.

Наркотические средства/трициклические антидепрессанты/психотропные препараты/барбитураты: может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

Другие гипотензивные препараты (альфа- и бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов): антигипертензивный эффект может суммироваться или потенцироваться. Требуется осторожность при лечении нитроглицерином в различных лекарственных формах и другими нитратами или другими вазодилататорами.

Циметидин: повышенный риск развития коллапса.

Циклоспорин: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития нарушения функции почек.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности, лейкопении.

Гипогликемические средства: в редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у пациентов сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства.

Симпатомиметики способны уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. Для подтверждения антигипертензивного действия таким пациентам следует находиться под тщательным медицинским контролем.

Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ при одновременном применении.

При одновременном применении с препаратом золота (натрия ауротиомалат) для в/в введения у пациентов наблюдались: "приливы" крови к коже лица, тошнота, рвота, а также артериальная гипотензия. Артериальную гипотензию можно расценить как усиление эффекта ингибиторов АПФ под влиянием препарата золота.

В литературе сообщалось, что блокада РААС у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в т.ч. развитием острой почечной недостаточности) по сравнению с применением однокомпонентной блокадой РААС. Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременного применения ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов к ангиотензину II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек.

Лечение: для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. раздел "Режим дозирования"). Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.