Венлафаксин и Синкейро

• предотвращение обострений, облегчение симптомов и улучшение функции легких у взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля в результате терапии ингаляционными ГКС.

Внутрь.

Препарат Венлафаксин принимают во время еды, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.

Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг в два приема ежедневно (по 37.5 мг 2 раза в день). В зависимости от переносимости и эффективности, доза может быть постепенно увеличена до 150 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают до 225 мг/сут. Увеличение дозы на 75 мг/сут могут быть сделаны с интервалом в 2 недели и более, в случае клинической необходимости, в связи с тяжестью симптомов возможно увеличение дозы в более короткие сроки, но не менее 4 дней.

Более высокие дозы (до максимальной суточной дозы в 375 мг/сут в 2-3 приема) требуют стационарного наблюдения пациентов. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.

Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов: поддерживающее лечение может продолжаться 6 месяцев и более. Назначаются минимальные эффективные дозы, применявшиеся при лечении депрессивного эпизода.

Почечная недостаточность: при легкой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной почечной недостаточности (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ), таким пациентам следует принимать всю дозу один раз в день. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют. При гемодиализе суточная доза должна быть снижена на 50%, принимать препарат следует после окончания сеанса гемодиализа.

Печеночная недостаточность: при легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время (ПВ) менее 14 сек) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) суточная доза должна быть снижена на 50% или более. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют.

Пожилые пациенты: пожилой возраст пациента при отсутствии каких-либо острых и хронических заболеваний не требует изменения дозы, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность. Пожилым пациентам следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Отмена препарата

Прекращение приема препарата следует проводить постепенно, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой препарата. При курсе лечения в течение 6 недель и более период постепенной отмены препарата должен быть не менее 2 недель и зависит от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента.

Лечение препаратом Синкейро следует проводить под контролем медицинских работников, имеющих опыт диагностики и лечения неконтролируемой бронхиальной астмы.

Препарат применяется при высоком относительном содержании эозинофилов в плазме крови, персистирующих астматических симптомах и/или частых обострениях бронхиальной астмы, несмотря на стандартное лечение.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг применяется 1 раз каждые 4 недели в качестве дополнения к стандартной терапии бронхиальной астмы, которая должна включать минимум среднюю дозу ингаляционного ГКС (минимум 440 мкг ингаляционного флутиказона пропионата или эквивалентная суточная доза других ингаляционных кортикостероидов).

Препарат Синкейро предназначен для длительного лечения.

Улучшение функции легких и облегчение симптомов наблюдались по истечению 4-й недели и сохранялись до 52 недель. Решение о продолжении применения препарата Синкейро должно основываться на результатах клинических анализов и контроле над бронхиальной астмой. Если инфузия препарата Синкейро была пропущена в запланированный день, она должна быть произведена в ближайшее время с той же дозой и режимом. Введение двойной дозы для восполнения пропущенной недопустимо.

Данные по применению препарата Синкейро у пациентов пожилого возраста старше 65 лет ограничены. Учитывая сходное действие реслизумаба, наблюдаемое у пациентов старше 65 лет и пациентов от 18 до 65 лет, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести подбор дозы не требуется. Исследования воздействия препарата Синкейро на пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.

Исследования воздействия препарата Синкейро на пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата Синкейро для применения у детей в возрасте от 6 до 18 лет на данный момент не установлена. Доступные данные по возрасту от 12 до 18 лет представлены в разделе "Особые указания", рекомендации по подбору дозы в этой возрастной категории пациентов отсутствуют. Препарат Синкейро противопоказан к применению у детей до 18 лет.

Способ применения

Препарат Синкейро предназначен только для в/в введения. Применение п/к, перорально и в/м недопустимо.

Требуемый объем препарата Синкейро (10 мг/мл) должен быть помещен в инфузионный флакон, содержащий 50 мл раствора натрия хлорида 0.9%.

Препарат Синкейро в растворенном виде вводится путем в/в инфузии в течение 20-50 мин через стерильный, апирогенный, одноразовый, незначительно связывающий белки фильтр (0.2 мкм).

Не применять препарат Синкейро болюсно или неразведенным.

Приготовление раствора для инфузии

1. Достать препарат Синкейро из холодильника. Не встряхивать флакон.
2. Перед введением провести визуальную проверку на наличие механических включений и изменение окраски. Раствор препарата Синкейро должен быть прозрачным/слегка мутным, бесцветным или слегка желтоватого/желтого цвета. Т.к. препарат Синкейро является белковым лекарственным препаратом, в растворе могут присутствовать белковые частицы, представляющие собой прозрачные или белые бесформенные включения, некоторые из которых могут быть волокнистыми. Данные признаки не являются необычными для белковых растворов. Не следует применять раствор при изменении окраски или при обнаружении в нем инородных включений.
3. Требуемый объем (в мл), отбираемый из флакона(ов), вычисляется следующим образом: 0.3×масса тела пациента (в кг). Например, объем 18 мл (180 мг) потребуется для пациента весом 60 кг (0.3×60).
4. Препарат Синкейро не содержит консервантов. Неиспользованный не разведенный раствор, оставшийся во флаконе, должен быть утилизирован.
5. Медленно ввести содержимое шприца в инфузионный флакон с 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инфузии. Осторожно перевернуть флакон для перемешивания раствора. Не смешивать и не растворять с другими лекарственными препаратами.
6. Рекомендуется вводить раствор сразу после приготовления. Если приготовленный раствор не был использован сразу, то его следует хранить в асептических условиях при температуре от 2° до 8°С в защищенном от света месте не более 16 ч.
7. Препарат Синкейро совместим с инфузионными емкостями из поливинилхлорида или полиолефина.

Инструкции по введению раствора

1. Если лекарственный препарат был охлажден, необходимо дать разведенному раствору время достигнуть комнатной температуры.
2. Разведенный раствор препарата Синкейро следует вводить в/в в течение 20-50 мин. Время инфузии может варьировать в зависимости от общего объема, рассчитанного на массу тела пациента. Необходимо использовать инфузионную систему со встроенным стерильным апирогенным фильтром с незначительной функцией связывания белков (размер ячеек составляет 0.2 мкм).
3. Введение препарата Синкейро должно происходить под контролем медицинского работника, имеющего навыки купирования анафилактической реакции. Пациенты должны быть проинструктированы на предмет обнаружения симптомов тяжелых аллергических реакций.
4. Препарат Синкейро не следует вводить одновременно с другими лекарственными препаратами. Исследования физической и биохимической совместимости препарата Синкейро с другими лекарственными препаратами при одновременном введении не проводились.
5. Необходимо наблюдать за пациентом на протяжении инфузии и после ее окончания.
6. По окончании инфузии необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0.9% раствором натрия хлорида, чтобы убедиться, что весь препарат Синкейро был введен пациенту.
7. Препарат Синкейро совместим со встроенными незначительно связывающими белки фильтрами из полиэфирсульфона, поливинилиденфторида, нейлона, ацетатцеллюлозы.

Неиспользованный раствор и отходы должны быть утилизированы согласно местным требованиям.

• гиперчувствительность к венлафаксину или к любому из вспомогательных веществ;
• одновременное применение с ингибиторами МАО;
• тяжелые нарушения функции почек (СКФ менее 10 мл/мин);
• тяжелые нарушения функции печени;
• прием препарата в возрасте младше 18 лет;
• при беременности и в период лактации.

С осторожностью: недавно перенесенный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия, аритмии (особенно тахикардия), судорожный синдром в анамнезе, повышение внутриглазного давления, закрытоугольная глаукома, маниакальные состояния в анамнезе, суицидальные тенденции, предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, исходно сниженная масса тела, гипонатриемия, обезвоживание, одновременно с диуретиками или с лекарственными средствами, применяемыми для лечения ожирения.

• повышенная чувствительность к активному веществу или одному из компонентов препарата;
• непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
• беременность;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов с высоким риском гельминтозов; назначать одновременную терапию иммунодепрессантами, вакцинация и использование живых/аттенуированных вакцин; у пациентов пожилого возраста старше 75 лет.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Общие симптомы: часто - слабость, повышенная утомляемость, озноб; нечасто - отек Квинке, реакции фотосенсибилизации; частота не установлена - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - сухость во рту, головная боль; часто - необычные сновидения, снижение либидо, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, ступор, спутанность сознания, деперсонализация, повышение мышечного тонуса, тремор; нечасто – апатия, ажитация, галлюцинации, миоклонус, нарушение координации движений и равновесия; редко - акатизия, психомоторное возбуждение, эпилептические припадки, маниакальные реакции; частота не установлена – головокружение, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), серотониновый синдром, бред, экстрапирамидные реакции (в т.ч. дистонии и дискинезия), поздняя дискинезия, суицидальные мысли и поведение, агрессия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - снижение аппетита (анорексия), запор, рвота; нечасто - бруксизм, диарея; редко - гепатит; частота не установлена - панкреатит.

Со стороны органов дыхания: часто – зевота, бронхит, одышка; редко - интерстициальные заболевания легких и эозинофильная пневмония, боль в груди.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, гиперемия кожных покровов; нечасто - постуральная гипотензия, тахикардия, обморок; частота не установлена - гипотония, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (включая двунаправленную тахикардию).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы), желудочно-кишечные кровотечения; частота не установлена - кровоизлияния в слизистые оболочки, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, патологические изменения крови (включая агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения и панцитопения).

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня холестерина в сыворотке крови, снижение массы тела; нечасто - увеличение массы тела; очень редко - увеличение содержания пролактина; частота не установлена - изменение лабораторных проб функции печени, гепатит, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны мочеполовой системы: часто - нарушения эякуляции/оргазма (у мужчин), эректильная дисфункция (импотенция), аноргазмия, дизурические расстройства (в основном - затруднения в начале мочеиспускания), поллакиурия, нарушения менструаций, связанные с увеличенным кровотечением или увеличенным нерегулярным кровотечением (меноррагия, метроррагия); нечасто - нарушения оргазма (у женщин), задержка мочи; редко - недержание мочи.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения; нечасто - нарушение вкусовых ощущений, шум или звон в ушах; частота не установлена - закрытоугольная глаукома.

Со стороны кожных покровов: очень часто – потливость; нечасто - алопеция, быстропроходящая сыпь; частота не установлена - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: частота не установлена - рабдомиолиз.

При прекращении приема венлафаксина, резкой отмене или при снижении дозы могут наблюдаться симптомы, которые относятся к так называемому синдрому отмены: повышенная утомляемость, астения, головная боль, головокружение, нарушения сна (сонливость или бессонница, затруднение засыпания, появление необычных сновидений), гипомания, тревожность, ажитация (повышенная нервная возбудимость и раздражительность), спутанность сознания, парестезии (спонтанно возникающее неприятное ощущение онемения, покалывания, жжения, ползания мурашек и т.п.), повышенное потоотделение, сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (большинство из этих реакций выражены незначительно и не требуют лечения).

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований препарата Синкейро в дозе 3 мг/кг

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки частоты побочного эффекта).

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактическая реакция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Анафилактическая реакция

У менее 1% (нечасто, 3/1611) пациентов было зафиксировано серьезное нежелательное явление в виде анафилактической реакции, которое рассматривалось как связанное с приемом реслизумаба. Анафилактическая реакция наблюдалось во время или сразу по завершении второй и одиннадцатой инфузий реслизумаба и была полностью устранена без последствий. Наблюдалось поражение кожи и слизистых, диспноэ, хрипы, симптомы со стороны ЖКТ и озноб. Данные случаи стали причиной отмены лечения менее чем в 1% (нечасто, 3/1028). Ни у одного из пациентов не наблюдалась иммунная реакция в виде образования антител на реслизумаб. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро необходимо немедленно прекратить, после этого должна быть оказана соответствующая медицинская помощь. В таких случаях лечение препаратом Синкейро следует отменить окончательно.

Миалгия

Миалгия отмечалась менее чем у 1% (нечасто, 10/1028) пациентов из группы, получавшей реслизумаб в дозе 3 мг/кг, по сравнению с менее чем 1% (нечасто, 4/730) пациентов из группы, получавшей плацебо.

Ниже представлены другие нежелательные явления вне зависимости от частоты развития у пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг каждые 4 недели в ходе контролируемых и открытых исследованиях по безопасности.

Злокачественные образования

В ходе плацебо-контролируемых исследований у менее 1% (нечасто, 6/1028) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования и менее 1% (нечасто, 2/730) пациентов из группы, получавшей плацебо. В ходе долгосрочного открытого клинического исследования у менее 1% (нечасто, 15/1051) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования. В целом данные не указывают на взаимосвязь между применением реслизумаба и риском возникновения злокачественных образований.

Иммуногенность

В ходе III фазы плацебо-контролируемых исследований, продолжительностью от 16 до 52 недель, у более 5% (часто, 53/983) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, отмечалось незначительное количество транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови. В ходе III фазы открытого продленного исследования наличие незначительного количества транзиторных антител к реслизумабу и плазме крови отмечалось у более 5% (часто, 49/1014) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг не более 36 месяцев. Антитела к реслизумабу не влияют на системное действие реслизумаба. Влияния антител на фармакодинамику, эффективность и безопасность применения реслизумаба не отмечалось.

Данные, полученные в ходе специфичных анализов, отражают процентное отношение пациентов с положительными результатами тестов на антитела к реслизумабу. Наблюдаемая частота положительных результатов в анализе зависит от нескольких факторов, в т.ч. чувствительности анализа и специфичности метода, методик отбора и обработки проб, сопутствующего лечения и заболевания пациентов, в связи с чем сравнение частоты появления антител к реслизумабу с частотой появления антител к другим препаратам не может быть значимым и может быть ошибочным.

Венлафаксин – антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантиомеров. Венлафаксин и его основной метаболит, O-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (в сокращенном виде: ИОЗСН или СИОЗСиН) и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина.

Механизм антидепрессивного действия связан со способностью препарата усиливать активность нейромедиаторов при передаче нервных импульсов в центральной нервной системе (ЦНС). Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват вышеназванных нейромедиаторов, при этом они не обладают сродством (изучалось in vitro) с холинергическими (мускариновыми), гистаминовыми (H₁), альфа₁-адренергическими, опиоидными и бензодиазепиновыми рецепторами, не подавляют активность моноаминоксидазы (МАО). По ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Реслизумаб специфически связывается с интерлейкином-5 (ИЛ-5) и препятствует связыванию ИЛ-5 с его рецептором на поверхности клеток. ИЛ-5 представляет собой основной цитокин, который отвечает за дифференцирование, созревание, выживаемость и активацию эозинофилов человека. Следовательно, ИЛ-5 играет ключевую роль в патогенезе эозинофильного воспаления в легких у пациентов, больных бронхиальной астмой. Эозинофильное воспаление, которое продолжается, несмотря на лечение ингаляционными ГКС, определяет фенотип резистентной эозинофильной астмы.

Исследования реслизумаба in vitro показали его аффинную связывающую способность (K_d) к человеческому ИЛ-5 равную 81 пМ, измеренную при помощи системы BIAcore, способность ингибировать связывание ИЛ-5 с когнантным (родственным) рецептором при IC₅₀ равной 0.5 нМ, и блокировать пролиферацию ИЛ-5-чувствительной клеточной линии при IC₅₀ равной 45 нМ.

Безопасность и эффективность препарата Синкейро оценивались в ходе четырех рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования I-IV), продолжительностью от 16 до 52 недель, с участием 978 пациентов в возрасте от 12 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой средней и тяжелой степени тяжести, не достигшей адекватного контроля при помощи средних и высоких доз ингаляционных ГКС (минимум 440 мкг флутиказона пропионата 1 раз/сут или эквивалентных доз других ингаляционных ГКС) с/без использования других контролирующих препаратов. Предшествующая стабильная аллергенспецифическая иммунотерапия допускалась. При использовании препарата Синкейро снизилась частота обострении бронхиальной астмы, уменьшилась выраженность симптомов, улучшилась функция легких у больных бронхиальной астмой с повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови. Кроме того, в ходе открытого расширенного исследования (Исследование V) изучались безопасность препарата Синкейро при длительном применении и сохранение терапевтического эффекта.

Абсорбция

Всасывание из ЖКТ хорошее, около 92% для однократной дозы, количественно не зависит от приема пищи.

Распределение

Общая биодоступность – 40-45%, что связано с интенсивным пресистемным метаболизмом в печени. Венлафаксин и ОДВ связываются с белками плазмы человека на 27 и 30%, соответственно; они оба проникают в грудное молоко.

В диапазоне суточных доз венлафаксина 75-450 мг сам венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) венлафаксина и ОДВ – 2 и 3 ч соответственно (после приема таблеток Венлафаксина внутрь). В случае приема пролонгированных форм венлафаксина показатели TC_max 5.5 и 9 ч соответственно.

T_1/2 составил 5±2 ч и 11±2 ч, для венлафаксина и ОДВ соответственно.

C_ss в плазме для венлафаксина и ОДВ достигается после 3-х дней многократного приема терапевтических доз.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени с участием изофермента CYP2D6 до единственного фармакологически активного метаболита (ОДВ), а также до неактивного метаболита N-десметилвенлафаксина.

Венлафаксин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6, не ингибирует CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно почками: примерно 87% принятой единичной дозы выводится с мочой в течение 48 ч (5% в неизмененном виде, 29% в виде неконъюгированного ОДВ, 26% в виде конъюгированного ОДВ, 27% в виде других неактивных метаболитов), а через 72 ч почками выводится 92% препарата.

Среднее значение ± стандартное отклонение для плазменного клиренса венлафаксина и ОДВ составляет 1.3±0.6 и 0.4±0.2 л/ч/кг, соответственно; кажущийся период полувыведения 5±2 и 11±2 ч соответственно; кажущийся (в равновесном состоянии) V_d 7.5±3.7 и 5.7±1.8 л/кг соответственно.

Особые группы

Пол и возраст пациента не оказывают существенного влияния на фармакокинетические параметры венлафаксина и ОДВ.

Для пожилых пациентов специальной корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 нет необходимости в подборе индивидуальных доз. Несмотря на разнонаправленное изменение концентраций, взятых по отдельности, а именно венлафаксина (повышается) и ОДВ (снижается), сумма площадей под фармакокинетическими кривыми этих двух активных веществ фактически не изменяется из-за снижения активности изофермента CYP2D6, соответственно корректировки дозы не требуется.

У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью от средней до тяжелой степени метаболизм венлафаксина и выведение ОДВ снижается, повышается C_max венлафаксина и ОДВ, удлиняется T_1/2. Снижение общего клиренса венлафаксина наиболее выражено у больных при клиренсе креатинина (КК) почками ниже 30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на почечном диализе (T_1/2 увеличивается на 180% для венлафаксина и на 142% для ОДВ, а клиренс обоих активных веществ снижается примерно на 57%). Для таких пациентов, особенно на гемодиализе, необходим индивидуальный подбор дозы венлафаксина и контроль кинетики с учетом длительности лечения этим препаратом.

Хотя данные для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени по шкале Чайлд-Пью ограничены, следует учитывать, что индивидуальные вариации фармакокинетики, в частности клиренса препарата и его T_1/2, носят весьма разнообразный характер, который следует учитывать при назначении венлафаксина таким пациентам.

У пациентов с классом А по Чайлд-Пью (легкие нарушения функции печени) и с классом B по Чайлд-Пью (нарушения средней тяжести) T_1/2 венлафаксина и ОДВ удлинен приблизительно в 2 раза по сравнению со здоровыми пациентами, а клиренс снижен более чем наполовину.

Фармакокинетика реслизумаба исследовалась при участии здоровых взрослых людей (n=130), подростков и взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n=438) и других групп пациентов (n=206). Фармакокинетические параметры реслизумаба схожи во всех группах. Межиндивидуальная изменчивость при его использовании в максимальных и среднетерапевтических дозах составляет приблизительно 20-30%.

Распределение

C_max в плазме крови обычно наблюдается в конце инфузии. Концентрация реслизумаба в плазме крови в целом после достижения максимума снижается двухфазно. После многократного применения препарата Синкейро в плазме крови накапливается приблизительно в 1.5-1.9 раз большая концентрация реслизумаба. Циркулирующие антитела к реслизумабу не оказывают влияния на системное действие реслизумаба.

V_d реслизумаба составляет приблизительно 5 л, что указывает на минимальное распределение по внесосудистым тканям.

Метаболизм

По аналогии с другими моноклональными антителами считается, что реслизумаб расщепляется посредством ферментативного протеолиза на небольшие пептиды и аминокислоты. Т.к. реслизумаб связывается с растворимыми мишенями, ожидается линейный нецелевой клиренс.

Выведение

Клиренс реслизумаба приблизительно равен 7 мл/ч. T_1/2 составляет 24 дня.

Не следует назначать венлафаксин беременным и кормящим грудью женщинам, т.к. безопасность препарата в период беременности и лактации у женщины не установлена в достаточной степени, ввиду того, что отсутствуют адекватно проведенные контролируемые клинические исследования на достаточно большой выборке таких пациенток. Это касается здоровья, как матери, так и, в большей степени, плода/ребенка.

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения, следует немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом. Венлафаксин и его метаболит (ОДВ) выделяются в грудное молоко. При необходимости приема препарата в период лактации необходимо прекращение грудного вскармливания.

На практике встречаются случаи назначения венлафаксина матерям во время беременности и незадолго до родов, когда в конкретной ситуации ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В этих случаях у новорожденных часто наблюдались осложнения, которые требовали: увеличение сроков госпитализации, поддержания дыхания и кормления через зонд. Данные осложнения могут развиваться сразу после родов и характерны также в случае приема других антидепрессантов из группы ИОЗСН или СИОЗС (не содержащих венлафаксина). В подобных случаях сообщалось о следующих клинических симптомах у новорожденных: расстройства внешнего дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности кормления, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония или гипотония, гиперрефлексия, тремор, дрожание, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость или бессонница. Подобные нарушения могут свидетельствовать о серотонинергических эффектах препарата Венлафаксин.

Если венлафаксин применялся во время беременности, и лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного может возникнуть синдром отмены. У такого новорожденного следует исключить наличие серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных.

Данные о применении реслизумаба у женщин при беременности отсутствуют либо имеются в ограниченном количестве.

Исследования на животных не показывают косвенного или прямого токсического действия на репродуктивную функцию.

В качестве меры предосторожности рекомендуется не применять препарат Синкейро при беременности.

Сведений о выведении реслизумаба с грудным молоком нет. Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в результате исследования на животных показали проникновение реслизумаба в молоко лактирующих мышей. В период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение пользы и риска для новорожденных и детей младшего возраста.

У пациентов пожилого возраста венлафаксин следует применять в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением

Пациентов пожилого возраста следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия. Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения ОЦК, у пожилых пациентов может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции АДГ

Суицид и суицидальное поведение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется вплоть до наступления выраженной ремиссии. Поскольку в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени улучшения может не наблюдаться, до наступления такого улучшения необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами. Согласно накопленному клиническому опыту риск суицида может увеличиваться на ранних этапах выздоровления.

Пациенты с суицидальными попытками в анамнезе или с высоким уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, за такими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при приеме антидепрессантов по сравнению с приемом плацебо у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения. Медикаментозное лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на раннем этапе терапии и при коррекции дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за такими пациентами) следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

У небольшого количества пациентов, принимающих антидепрессанты, в т.ч. венлафаксин, во время начала лечения, изменения дозы или прекращения лечения может наблюдаться агрессия.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом, а также за пациентами, имеющими в анамнезе такие симптомы.

Особые группы пациентов

Венлафаксин не разрешен к применению у детей.

У пациентов с наблюдавшейся ранее агрессией венлафаксин следует применять с осторожностью.

У больных с аффективными расстройствами, биполярным расстройством при лечении антидепрессантами, в т.ч. венлафаксином, могут возникать гипоманиакальные и маниакальные состояния. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.

При терапии венлафаксином могут возникнуть судорожные расстройства. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе, за такими пациентами необходимо установить тщательный контроль. Лечение должно быть прекращено при развитии судорог.

Акатизия

Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, которая характеризуется неприятным для пациента чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляющийся в неспособности больного долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения. Это состояние может наблюдаться в начале лечения и в течение первых недель лечения. У пациентов, которые появились такие симптомы, увеличение дозы не рекомендуется.

Биполярное расстройство

До начала лечения, необходимо определить тех пациентов, которые находятся в группе риска биполярного расстройства. Такая проверка должна включать подробное изучение анамнеза, в т.ч. семейного, для выявления случаев самоубийства, биполярного расстройства. Следует отметить, что венлафаксин не рекомендован для использования при лечении биполярной депрессии.

Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения венлафаксина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен.

Следует с осторожностью применять у пациентов с теми заболеваниями, у которых действие венлафаксина на гемодинамические показатели и/или метаболизм может быть значимым.

Пациентов следует предупредить о немедленном обращении к врачу при появлении сыпи, уртикарных элементов или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД и/или повышение ЧСС, поэтому рекомендуется регулярный контроль артериального давления и ЭКГ, особенно в период уточнения или повышения дозировки венлафаксина. В опыте постмаркетингового применения венлафаксина (при передозировке) были зарегистрированы летальные сердечные аритмии. Перед назначением венлафаксина пациентам с высоким риском развития серьезных нарушений сердечного ритма следует оценить соотношение вероятной пользы к возможному риску при применении.

Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия с целью профилактики травматизма.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения ОЦК (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Венлафаксин не исследован на пациентах, перенесших недавно инфаркт миокарда и страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью. Таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Прием СИОЗС или венлафаксина пациентами с сахарным диабетом может вызвать изменение уровня глюкозы в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или противодиабетических лекарственных средств.

Во время лечения рекомендуется воздерживаться от приема любых алкогольсодержащих напитков.

Безопасность и эффективность применения венлафаксина в сочетании с лекарственными средствами, снижающими вес тела (включая фентермин) установлены не были. Не рекомендуется одновременный прием венлафаксина и лекарственных средств, снижающих вес тела.

Женщины детородного возраста должны применять соответствующие методы контрацепции во время приема венлафаксина.

Разъяснения особых симптомов и состояний, возникновение которых возможно при лечении препаратом

Сухость во рту отмечается у 10% пациентов, получавших венлафаксин. Это может увеличить риск развития кариеса. Пациенты должны тщательно соблюдать гигиену полости рта.

Применение венлафаксина может вызвать развитие акатизии, характеризующейся субъективными неприятными ощущениями или двигательным беспокойством и необходимостью часто двигаться, что часто сопровождается неспособностью сидеть или стоять на месте. В основном это происходит в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развиваются указанные симптомы, может вызвать нежелательные последствия.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях у 5.3% пациентов было зарегистрировано клинически значимое увеличение содержания холестерина в сыворотке крови. Необходим контроль уровня холестерина при длительном лечении.

Синдром отмены

Во время прекращения лечения распространен синдром отмены, особенно, если это резкое прекращение. Риск синдрома отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения, величину терапевтических доз и скорость их снижения. Очень редко сообщается о данных симптомах у пациентов, которые случайно пропустили прием препарата.

Симптомы синдрома отмены обычно наступают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Обычно эти симптомы проходят в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут быть 2-3 месяца и более. Рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина при прекращении приема препарата - в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания.

Серотониновый синдром

Прием венлафаксина, как и других серотонинергических препаратов, может вызвать серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, в особенности при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут повлиять на серотонинергические нейромедиаторные системы, таких как, ингибиторы МАО.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать в себя изменения психического статуса (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную неустойчивость (тахикардия, лабильность АД, гипертермия), нервно-мышечные расстройства (гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции (в т.ч. вождение автомобиля и управление механизмами).

Возраст

По возрастному диапазону различий в фармакокинетике реслизумаба не наблюдалось. Фармакокинетика реслизумаба была сходной у взрослых (18-65 лет; n=759) и пациентов пожилого возраста (более 65 лет; n=30). Диапазон системного воздействия у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (n=15) частично совпадал с другими группами, но медианное значение было немного ниже, чем у взрослых и пожилых пациентов.

Печеночная недостаточность

Исследования препарата Синкейро у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. При проведении фармакокинетического анализа у большинства пациентов результаты функциональных тестов печени были нормальными (n=766, приблизительно 95%) или незначительно выше нормы (общий билирубин выше ВГН не более чем в 1.5 раза: либо ACT выше ВГН, и билирубин меньше либо равен ВГН (n=35, приблизительно 4%). Каких-либо значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между этими группами не наблюдалось.

Почечная недостаточность

У большинства пациентов, принявших участие в фармакокинетическом анализе, почечная функция была в норме (СКФ) была больше либо равна 90 мл/мин/1.73 м²; n=294, приблизительно 37%). либо наблюдалась легкая почечная недостаточность (СКФ составляла 60-89 мл/мин/1.73 м²; n=446, приблизительно 56%), либо почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ составляла 30-59 мл/мин/1.73 м²; n=63, приблизительно 8%). Значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между группами с разной почечной функцией не наблюдалось.

Анафилактическая реакция

Анафилактическая реакция, связанная с применением препарата Синкейро, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, больных бронхиальной астмой, во время или сразу по завершении инфузии. Во всех случаях анафилактическая реакция была купирована без последствий, лечение препаратом Синкейро было отменено. Пациентам требуется наблюдение во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро следует немедленно прекратить, после этого необходимо оказать соответствующую медицинскую помощь; лечение препаратом Синкейро следует отменить окончательно.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Некоторые глистные инфекции могут сопровождаться вовлечением эозинофилов в иммунный ответ. В клинических исследованиях препарата Синкейро случаев глистной инфекции зарегистрировано не было. Препарат Синкейро следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском гельминтозов, в частности, во время путешествий в места, где глистные инфекции широко распространены. В случае снижения эффективности противогельминтного лечения следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Синкейро.

Натрий

Препарат Синкейро содержит на 1 флакон 0.20 ммоль или 4.6 мг натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете, контролирующей содержание натрия.

Сахароза

Препарат Синкейро содержит на 1 флакон 2.05 ммоль или 700 мг сахарозы. Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не показано.

Данные, полученные из клинических исследований с участием здоровых пациентов, показали, что реслизумаб в дозе 3 мг/кг не влияет на удлинение интервала QT, связь между концентрацией реслизумаба и интервалом QT отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Синкейро не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.

Венлафаксин, сам не обладая повышенной связью с белками плазмы крови, практически не повышает концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средств, для которых характерна высокая связь с белками плазмы.

Клинически значимого взаимодействия с антигипертензивными (многих фармакологических групп, в т.ч. бета-блокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и противодиабетическими препаратами не обнаружено.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, влияющими на ЦНС, поскольку комбинации венлафаксина со всеми такими препаратами не изучены.

Ингибиторы МАО

Противопоказано одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены (вероятен риск развития тяжелых побочных эффектов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно назначать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Венлафаксин. Прием препарата Венлафаксин должен быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема обратимых селективных ингибиторов МАО (моклобемид).

Слабо обратимый и неселективный ингибитор МАО линезолид (противомикробное лекарственное средство) и метиленовый синий (в/в лекарственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с венлафаксином.

Серотонинергические средства

Следует с осторожностью относиться к одновременному применению лекарственных средств, которые влияют на серотониновую систему медиаторов, таких как триптаны (суматриптан, золмитриптан и др.), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические антидепрессанты, литий, сибутрамин или фентанил (и его аналоги декстрометорфан, трамадол и др.), а также избытка источников триптофана ввиду усиления потенциального риска возникновения серотонинового синдрома.

Алкоголь

Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить алкоголь (этанол). Алкоголь усиливает нарушения психомоторных функций, которые может вызывать венлафаксин.

Литий

Препараты лития не оказывают значительного влияния на фармакокинетику венлафаксина.

Диазепам

Не обнаружено влияния перорально назначенного диазепама на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ, и, наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита десметилдиазепама. Кроме того, назначение обоих этих препаратов не ухудшает психомоторных и психометрических эффектов, вызванных диазепамом.

Циметидин

Одновременное назначение циметидина и венлафаксина проявилось в задержке метаболизма при "первом прохождении" венлафаксина. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снизился на 43%, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и C_max для данного препарата увеличились на 60%. Однако, подобного воздействия не проявилось в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафаксина и ОДВ, как ожидается, повысится при этом лишь в малой степени, то корректировки дозы для большинства обычных пациентов не потребуется. Однако пациентам с имеющейся (выявленной) гипертензией, пожилым пациентам и тем, у кого имеется нарушение функции печени или почек, возможна корректировка дозы венлафаксина.

Галоперидол

В исследовании, где венлафаксин назначался в стадии равновесной концентрации при дозе 150 мг/день, наблюдалось снижение общего клиренса перорального галоперидола на 42% после дозы 2 мг внутрь; при этом AUC возросла на 70%, а C_max возросла на 88%, при этом T_1/2 галоперидола не изменился. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола.

Имипрамин

Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, C_max и C_min десипрамина (активного метаболита имипрамина) возросли приблизительно на 35% при одновременном приеме венлафаксина. Возрастает также от 2.5 до 4.5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37.5 мг на 12 ч или 75 мг на 12 ч) концентрация 2-гидроксидесипрамина, но клиническое значение данного факта не известно.

Метопролол

При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осторожность, так как вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация метопролола в плазме крови увеличивается примерно на 30-40%, без изменения концентрации его активного метаболита α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не исследована. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ.

Рисперидон

При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) существенно не меняется при комбинации с венлафаксином.

Клозапин

В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина выяснено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявлялось усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении частоты возникновения судорог.

Индинавир

При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижается на 28%, а C_max уменьшается на 36%). У венлафаксина изменения фармакокинетики не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Кетоконазол

Исследование фармакокинетики при сочетании с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у субъектов, у которых изначальный метаболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (Х-Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, C_max венлафаксина возросла на 26% у Х-Мет и на 48% у П-Мет. Значения C_max ОДВ возросли на 14% и 29% у субъектов Х-Мет и П-Мет, соответственно. AUC венлафаксина возросла на 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ увеличились на 23% и 33% у субъектов Х-Мет и П-Мет, соответственно.

Средства, влияющие на свертываемость крови и функцию тромбоцитов (НПВП, препараты ацетилсалициловой кислоты и прочие антикоагулянты)

Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановке кровотечения). Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между приемом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений в верхних отделах ЖКТ. Эта взаимосвязь усиливается, если одновременно применяются НПВП, препараты с содержанием ацетилсалициловой кислоты или прочие антикоагулянты.

Доказано повышается риск кровотечений при назначении СИОЗС и ИОЗСН (включая венлафаксин) одновременно с варфарином. Пациенты, которым назначен варфарин, должны находится под тщательным контролем протромбинового времени и/или частичного тромбопластинового времени, особенно когда начинается или заканчивается совместное применение с венлафаксином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами на уровне изученного метаболизма с изоферментами цитохрома P450

Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит ОДВ, а второй является менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с CYP2D6 и образует продукт N-десметилвенлафаксин с маленькой фармакологической активностью. Доклинические исследования показали, а затем это было подтверждено клинически, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Поэтому даже при назначении с умеренно подавляющими активность этого фермента лекарственными средствами (см. выше пример с имипрамином), или в случае пациентов с генетически обусловленным снижением функции CYP2D6, коррекции дозы венлафаксина не требуется, так как суммарная концентрация активного вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с такими ингибиторами CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, так как в этом случае венлафаксин может потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов CYP2D6. В сочетании с лекарствами, угнетающими оба фермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно исследованы, и в этом случае такое сочетание лекарств не рекомендуется.

К тому же венлафаксин не подавляет активность ферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими лекарствами как алпрозолам, кофеин, карбамазепин, диазепам, толбутамид, терфенадин значимого взаимодействия не наблюдается.

Взаимодействие с кетоконазолом описано выше. Аналогичное влияние могут оказать такие ингибиторы CYP3A3/4, как итраконазол, ритонавир.

Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факторами и пищей

На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

Значимого влияния разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило, с высоким содержанием белка, например: твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся повышенным источником триптофана, потенциально способствует бóльшей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические эффекты венлафаксина.

Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при приеме Венлафаксина одновременно с лекарственным растением зверобой продырявленный (травой или разного рода препаратами из него), такое сочетание не рекомендуется.

Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, принимающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью этого теста. Различить венлафаксин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест в специализированной антидопинговой лаборатории.

По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при доклиническом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).

Учитывая фармакологические свойства реслизумаба, взаимодействие с другими лекарственными препаратами маловероятно. Данные in vitro показывают, что влияние ИЛ-5 и реслизумаба на активность CYP1A2, 2В6 или 3А4 маловероятно. Клинические исследования взаимодействия реслизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились. Фармакокинетический анализ групп пациентов показывает, что одновременное применение антагонистов лейкотриенов либо ГКС не влияет на фармакокинетику реслизумаба.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, больных бронхиальной астмой с эозннофилией, одновременное применение реслизумаба с другими лекарственными препаратами, такими как пероральные ГКС, агонисты β-адренорецепторов длительного действия и ингибиторы лейкотриена, не приводит к увеличению частоты проявления нежелательных явлений.

Исследования с одновременным применением реслизумаба у пациентов, параллельно получающих терапию иммунодепрессантами, не проводилось, следовательно, профили безопасности и эффективности реслизумаба у данной категории пациентов неизвестны.

Исследования применения реслизумаба пациентами, получающими живые вакцины, не проводились. Данные о вторичном переносе инфекции от людей, получающих живые вакцины, к пациентам, принимающим реслизумаб, или об ответе на новую иммунизацию отсутствуют.

Симптомы передозировки: нарушение сознания (от сонливости до комы), ажитация, возможна рвота, диарея; тремор, снижение или (слабое) повышение АД, головокружение, мидриаз, судорожные состояния, синусовая или желудочковая тахикардия или брадикардия; изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS).

Постмаркетинговый опыт применения указывает, что наиболее часто передозировка венлафаксина происходила при одновременном приеме алкоголя и/или с другими психотропными препаратами. Имеются неоднократные сообщения о смертельных исходах. Опубликованные литературные источники по ретроспективным исследованиям передозировок венлафаксина сообщают, что такой повышенный риск фатальных исходов может быть присущ именно венлафаксину при сравнении его с имеющимися в медицинском обороте антидепрессантами группы СИОЗС, однако этот риск ниже, чем риск, присущий трициклическим антидепрессантам. Эпидемиологические исследования показали, что те пациенты, которых лечат венлафаксином, имеют большую отягощенность в отношении риска совершения суицида по сравнению с теми пациентами, кого лечат СИОЗС (отличными от венлафаксина). Однако до сих пор осталось невыясненным, до какой степени такие высокие проценты смертельных исходов (из-за передозировки венлафаксина) обусловлены токсическими свойствами самого препарата или особыми характеристиками той группы пациентов, которых лечат венлафаксином. Согласно клинического опыта, рекомендуется в рецептах на венлафаксин выписывать минимально возможное количество препарата, достаточного лишь до следующего визита больного, с целью снижения риска намеренной передозировки.

Лечение: проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхания, кровообращения и ритма сердца). При передозировке рекомендуется немедленное промывание желудка, прием активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту при риске аспирации рвотных масс. Форсированный диурез, диализ, переливание крови неэффективны.

Максимальная доза препарата Синкейро в ходе клинических исследований составила 3 мг/кг. Максимальная переносимая доза препарата Синкейро определена не была. Максимальная зарегистрированная однократная доза, введенная в/в, составила 12.1 мг/кг, развития нежелательных явлений не наблюдалось.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При передозировке пациенту требуется наблюдение врача с целью выявления возможных нежелательных явлений.