Венлафаксин и Темомид

• впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией):
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Внутрь.

Препарат Венлафаксин принимают во время еды, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.

Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг в два приема ежедневно (по 37.5 мг 2 раза в день). В зависимости от переносимости и эффективности, доза может быть постепенно увеличена до 150 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают до 225 мг/сут. Увеличение дозы на 75 мг/сут могут быть сделаны с интервалом в 2 недели и более, в случае клинической необходимости, в связи с тяжестью симптомов возможно увеличение дозы в более короткие сроки, но не менее 4 дней.

Более высокие дозы (до максимальной суточной дозы в 375 мг/сут в 2-3 приема) требуют стационарного наблюдения пациентов. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.

Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов: поддерживающее лечение может продолжаться 6 месяцев и более. Назначаются минимальные эффективные дозы, применявшиеся при лечении депрессивного эпизода.

Почечная недостаточность: при легкой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной почечной недостаточности (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ), таким пациентам следует принимать всю дозу один раз в день. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют. При гемодиализе суточная доза должна быть снижена на 50%, принимать препарат следует после окончания сеанса гемодиализа.

Печеночная недостаточность: при легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время (ПВ) менее 14 сек) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) суточная доза должна быть снижена на 50% или более. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют.

Пожилые пациенты: пожилой возраст пациента при отсутствии каких-либо острых и хронических заболеваний не требует изменения дозы, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность. Пожилым пациентам следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Отмена препарата

Прекращение приема препарата следует проводить постепенно, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой препарата. При курсе лечения в течение 6 недель и более период постепенной отмены препарата должен быть не менее 2 недель и зависит от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента.

Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темомид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.

Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

• абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл,
• число тромбоцитов - не менее 100 000/мкл,
• критерий общей токсичности (по шкале Common Toxicity Criteria - СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Возобновление приема препарата Темомид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, критерий общей токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия применяется через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темомид назначают в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл.

Если в цикле 2 доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести общий аназиз крови с подсчетом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темомид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при адъювантной терапии

* Препарат Темомид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темомид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м². Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

• гиперчувствительность к венлафаксину или к любому из вспомогательных веществ;
• одновременное применение с ингибиторами МАО;
• тяжелые нарушения функции почек (СКФ менее 10 мл/мин);
• тяжелые нарушения функции печени;
• прием препарата в возрасте младше 18 лет;
• при беременности и в период лактации.

С осторожностью: недавно перенесенный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия, аритмии (особенно тахикардия), судорожный синдром в анамнезе, повышение внутриглазного давления, закрытоугольная глаукома, маниакальные состояния в анамнезе, суицидальные тенденции, предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, исходно сниженная масса тела, гипонатриемия, обезвоживание, одновременно с диуретиками или с лекарственными средствами, применяемыми для лечения ожирения.

• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью

• пожилой возраст (старше 70 лет);
• выраженная почечная или печеночная недостаточность;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Общие симптомы: часто - слабость, повышенная утомляемость, озноб; нечасто - отек Квинке, реакции фотосенсибилизации; частота не установлена - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - сухость во рту, головная боль; часто - необычные сновидения, снижение либидо, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, ступор, спутанность сознания, деперсонализация, повышение мышечного тонуса, тремор; нечасто – апатия, ажитация, галлюцинации, миоклонус, нарушение координации движений и равновесия; редко - акатизия, психомоторное возбуждение, эпилептические припадки, маниакальные реакции; частота не установлена – головокружение, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), серотониновый синдром, бред, экстрапирамидные реакции (в т.ч. дистонии и дискинезия), поздняя дискинезия, суицидальные мысли и поведение, агрессия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - снижение аппетита (анорексия), запор, рвота; нечасто - бруксизм, диарея; редко - гепатит; частота не установлена - панкреатит.

Со стороны органов дыхания: часто – зевота, бронхит, одышка; редко - интерстициальные заболевания легких и эозинофильная пневмония, боль в груди.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, гиперемия кожных покровов; нечасто - постуральная гипотензия, тахикардия, обморок; частота не установлена - гипотония, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (включая двунаправленную тахикардию).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы), желудочно-кишечные кровотечения; частота не установлена - кровоизлияния в слизистые оболочки, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, патологические изменения крови (включая агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения и панцитопения).

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня холестерина в сыворотке крови, снижение массы тела; нечасто - увеличение массы тела; очень редко - увеличение содержания пролактина; частота не установлена - изменение лабораторных проб функции печени, гепатит, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны мочеполовой системы: часто - нарушения эякуляции/оргазма (у мужчин), эректильная дисфункция (импотенция), аноргазмия, дизурические расстройства (в основном - затруднения в начале мочеиспускания), поллакиурия, нарушения менструаций, связанные с увеличенным кровотечением или увеличенным нерегулярным кровотечением (меноррагия, метроррагия); нечасто - нарушения оргазма (у женщин), задержка мочи; редко - недержание мочи.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения; нечасто - нарушение вкусовых ощущений, шум или звон в ушах; частота не установлена - закрытоугольная глаукома.

Со стороны кожных покровов: очень часто – потливость; нечасто - алопеция, быстропроходящая сыпь; частота не установлена - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: частота не установлена - рабдомиолиз.

При прекращении приема венлафаксина, резкой отмене или при снижении дозы могут наблюдаться симптомы, которые относятся к так называемому синдрому отмены: повышенная утомляемость, астения, головная боль, головокружение, нарушения сна (сонливость или бессонница, затруднение засыпания, появление необычных сновидений), гипомания, тревожность, ажитация (повышенная нервная возбудимость и раздражительность), спутанность сознания, парестезии (спонтанно возникающее неприятное ощущение онемения, покалывания, жжения, ползания мурашек и т.п.), повышенное потоотделение, сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (большинство из этих реакций выражены незначительно и не требуют лечения).

Перечисленные ниже нежелательные явления, описанные в литературе и отмеченные при приеме Темомида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10 %), часто (>1 %, <10 %). нечасто (>0.1 %, <1 %), редко (>0,01 %, <0,1 %) и очень редко (<0,01 %).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые).

Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, лимфопсния, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердца: часто - отеки, в т.ч. отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия. стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, ACT, ферментов печени.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа; редко - пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствителыюсти (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз полости рта, инфекция, вызванная Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, судороги, ухудшение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, афазия, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, амнезия, атаксия, нарушение походки, нарушение координации, гемипарез, гемиплегия, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, парестезии, паросмия, жажда.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, отек лица; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение; нечасто - приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия. запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса, гиперкалиемия; нечасто - гипергликемия, гипокалиемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; редко - пневмонит, интсрстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; нечасто - заболевания, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, костно-мышечная боль, миалгия. мышечная слабость, боль в спине, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия, головокружение, нарушение равновесия, нарушение координации, атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, афазия, дисфазия, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, гемиплегия, гиперестезия.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ухе, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость кожи, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, отек лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, озноб, болевой синдром, лучевое поражение, астения, ухудшение состояния.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения. лейкопения, анемия; редко - миелодиспластический синдром; очень редко - продолжительная панцитопения с риском развития апластической анемии. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно при глиоме и 20% и 22% соответственно при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивапось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, анорексия. запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы; нечасто - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, экзантему, эритродермию, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественную экссудативную эритему (синдром Стивснса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): очень редко - необратимое бесплодие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд, алопеция, петехии.

Злокачественные новообразования: очень редко - вторичные злокачественные процессы, включая лейкемию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто - увеличение массы тела.

Венлафаксин – антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантиомеров. Венлафаксин и его основной метаболит, O-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (в сокращенном виде: ИОЗСН или СИОЗСиН) и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина.

Механизм антидепрессивного действия связан со способностью препарата усиливать активность нейромедиаторов при передаче нервных импульсов в центральной нервной системе (ЦНС). Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват вышеназванных нейромедиаторов, при этом они не обладают сродством (изучалось in vitro) с холинергическими (мускариновыми), гистаминовыми (H₁), альфа₁-адренергическими, опиоидными и бензодиазепиновыми рецепторами, не подавляют активность моноаминоксидазы (МАО). По ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Темомид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Абсорбция

Всасывание из ЖКТ хорошее, около 92% для однократной дозы, количественно не зависит от приема пищи.

Распределение

Общая биодоступность – 40-45%, что связано с интенсивным пресистемным метаболизмом в печени. Венлафаксин и ОДВ связываются с белками плазмы человека на 27 и 30%, соответственно; они оба проникают в грудное молоко.

В диапазоне суточных доз венлафаксина 75-450 мг сам венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) венлафаксина и ОДВ – 2 и 3 ч соответственно (после приема таблеток Венлафаксина внутрь). В случае приема пролонгированных форм венлафаксина показатели TC_max 5.5 и 9 ч соответственно.

T_1/2 составил 5±2 ч и 11±2 ч, для венлафаксина и ОДВ соответственно.

C_ss в плазме для венлафаксина и ОДВ достигается после 3-х дней многократного приема терапевтических доз.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени с участием изофермента CYP2D6 до единственного фармакологически активного метаболита (ОДВ), а также до неактивного метаболита N-десметилвенлафаксина.

Венлафаксин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6, не ингибирует CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно почками: примерно 87% принятой единичной дозы выводится с мочой в течение 48 ч (5% в неизмененном виде, 29% в виде неконъюгированного ОДВ, 26% в виде конъюгированного ОДВ, 27% в виде других неактивных метаболитов), а через 72 ч почками выводится 92% препарата.

Среднее значение ± стандартное отклонение для плазменного клиренса венлафаксина и ОДВ составляет 1.3±0.6 и 0.4±0.2 л/ч/кг, соответственно; кажущийся период полувыведения 5±2 и 11±2 ч соответственно; кажущийся (в равновесном состоянии) V_d 7.5±3.7 и 5.7±1.8 л/кг соответственно.

Особые группы

Пол и возраст пациента не оказывают существенного влияния на фармакокинетические параметры венлафаксина и ОДВ.

Для пожилых пациентов специальной корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 нет необходимости в подборе индивидуальных доз. Несмотря на разнонаправленное изменение концентраций, взятых по отдельности, а именно венлафаксина (повышается) и ОДВ (снижается), сумма площадей под фармакокинетическими кривыми этих двух активных веществ фактически не изменяется из-за снижения активности изофермента CYP2D6, соответственно корректировки дозы не требуется.

У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью от средней до тяжелой степени метаболизм венлафаксина и выведение ОДВ снижается, повышается C_max венлафаксина и ОДВ, удлиняется T_1/2. Снижение общего клиренса венлафаксина наиболее выражено у больных при клиренсе креатинина (КК) почками ниже 30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на почечном диализе (T_1/2 увеличивается на 180% для венлафаксина и на 142% для ОДВ, а клиренс обоих активных веществ снижается примерно на 57%). Для таких пациентов, особенно на гемодиализе, необходим индивидуальный подбор дозы венлафаксина и контроль кинетики с учетом длительности лечения этим препаратом.

Хотя данные для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени по шкале Чайлд-Пью ограничены, следует учитывать, что индивидуальные вариации фармакокинетики, в частности клиренса препарата и его T_1/2, носят весьма разнообразный характер, который следует учитывать при назначении венлафаксина таким пациентам.

У пациентов с классом А по Чайлд-Пью (легкие нарушения функции печени) и с классом B по Чайлд-Пью (нарушения средней тяжести) T_1/2 венлафаксина и ОДВ удлинен приблизительно в 2 раза по сравнению со здоровыми пациентами, а клиренс снижен более чем наполовину.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. C_max активного вещества в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темомид вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33 % и уменьшение площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 9 %. После перорального приема препарата Темомид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Действующее вещество препарата Темомид - темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения (V_d) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. T_1/2 активного вещества составляет примерно 1,8 ч. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Не следует назначать венлафаксин беременным и кормящим грудью женщинам, т.к. безопасность препарата в период беременности и лактации у женщины не установлена в достаточной степени, ввиду того, что отсутствуют адекватно проведенные контролируемые клинические исследования на достаточно большой выборке таких пациенток. Это касается здоровья, как матери, так и, в большей степени, плода/ребенка.

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения, следует немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом. Венлафаксин и его метаболит (ОДВ) выделяются в грудное молоко. При необходимости приема препарата в период лактации необходимо прекращение грудного вскармливания.

На практике встречаются случаи назначения венлафаксина матерям во время беременности и незадолго до родов, когда в конкретной ситуации ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В этих случаях у новорожденных часто наблюдались осложнения, которые требовали: увеличение сроков госпитализации, поддержания дыхания и кормления через зонд. Данные осложнения могут развиваться сразу после родов и характерны также в случае приема других антидепрессантов из группы ИОЗСН или СИОЗС (не содержащих венлафаксина). В подобных случаях сообщалось о следующих клинических симптомах у новорожденных: расстройства внешнего дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности кормления, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония или гипотония, гиперрефлексия, тремор, дрожание, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость или бессонница. Подобные нарушения могут свидетельствовать о серотонинергических эффектах препарата Венлафаксин.

Если венлафаксин применялся во время беременности, и лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного может возникнуть синдром отмены. У такого новорожденного следует исключить наличие серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

У пациентов пожилого возраста венлафаксин следует применять в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением

Пациентов пожилого возраста следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия. Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения ОЦК, у пожилых пациентов может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции АДГ

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Суицид и суицидальное поведение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется вплоть до наступления выраженной ремиссии. Поскольку в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени улучшения может не наблюдаться, до наступления такого улучшения необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами. Согласно накопленному клиническому опыту риск суицида может увеличиваться на ранних этапах выздоровления.

Пациенты с суицидальными попытками в анамнезе или с высоким уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, за такими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при приеме антидепрессантов по сравнению с приемом плацебо у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения. Медикаментозное лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на раннем этапе терапии и при коррекции дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за такими пациентами) следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

У небольшого количества пациентов, принимающих антидепрессанты, в т.ч. венлафаксин, во время начала лечения, изменения дозы или прекращения лечения может наблюдаться агрессия.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом, а также за пациентами, имеющими в анамнезе такие симптомы.

Особые группы пациентов

Венлафаксин не разрешен к применению у детей.

У пациентов с наблюдавшейся ранее агрессией венлафаксин следует применять с осторожностью.

У больных с аффективными расстройствами, биполярным расстройством при лечении антидепрессантами, в т.ч. венлафаксином, могут возникать гипоманиакальные и маниакальные состояния. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.

При терапии венлафаксином могут возникнуть судорожные расстройства. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе, за такими пациентами необходимо установить тщательный контроль. Лечение должно быть прекращено при развитии судорог.

Акатизия

Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, которая характеризуется неприятным для пациента чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляющийся в неспособности больного долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения. Это состояние может наблюдаться в начале лечения и в течение первых недель лечения. У пациентов, которые появились такие симптомы, увеличение дозы не рекомендуется.

Биполярное расстройство

До начала лечения, необходимо определить тех пациентов, которые находятся в группе риска биполярного расстройства. Такая проверка должна включать подробное изучение анамнеза, в т.ч. семейного, для выявления случаев самоубийства, биполярного расстройства. Следует отметить, что венлафаксин не рекомендован для использования при лечении биполярной депрессии.

Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения венлафаксина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен.

Следует с осторожностью применять у пациентов с теми заболеваниями, у которых действие венлафаксина на гемодинамические показатели и/или метаболизм может быть значимым.

Пациентов следует предупредить о немедленном обращении к врачу при появлении сыпи, уртикарных элементов или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД и/или повышение ЧСС, поэтому рекомендуется регулярный контроль артериального давления и ЭКГ, особенно в период уточнения или повышения дозировки венлафаксина. В опыте постмаркетингового применения венлафаксина (при передозировке) были зарегистрированы летальные сердечные аритмии. Перед назначением венлафаксина пациентам с высоким риском развития серьезных нарушений сердечного ритма следует оценить соотношение вероятной пользы к возможному риску при применении.

Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия с целью профилактики травматизма.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения ОЦК (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Венлафаксин не исследован на пациентах, перенесших недавно инфаркт миокарда и страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью. Таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Прием СИОЗС или венлафаксина пациентами с сахарным диабетом может вызвать изменение уровня глюкозы в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или противодиабетических лекарственных средств.

Во время лечения рекомендуется воздерживаться от приема любых алкогольсодержащих напитков.

Безопасность и эффективность применения венлафаксина в сочетании с лекарственными средствами, снижающими вес тела (включая фентермин) установлены не были. Не рекомендуется одновременный прием венлафаксина и лекарственных средств, снижающих вес тела.

Женщины детородного возраста должны применять соответствующие методы контрацепции во время приема венлафаксина.

Разъяснения особых симптомов и состояний, возникновение которых возможно при лечении препаратом

Сухость во рту отмечается у 10% пациентов, получавших венлафаксин. Это может увеличить риск развития кариеса. Пациенты должны тщательно соблюдать гигиену полости рта.

Применение венлафаксина может вызвать развитие акатизии, характеризующейся субъективными неприятными ощущениями или двигательным беспокойством и необходимостью часто двигаться, что часто сопровождается неспособностью сидеть или стоять на месте. В основном это происходит в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развиваются указанные симптомы, может вызвать нежелательные последствия.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях у 5.3% пациентов было зарегистрировано клинически значимое увеличение содержания холестерина в сыворотке крови. Необходим контроль уровня холестерина при длительном лечении.

Синдром отмены

Во время прекращения лечения распространен синдром отмены, особенно, если это резкое прекращение. Риск синдрома отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения, величину терапевтических доз и скорость их снижения. Очень редко сообщается о данных симптомах у пациентов, которые случайно пропустили прием препарата.

Симптомы синдрома отмены обычно наступают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Обычно эти симптомы проходят в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут быть 2-3 месяца и более. Рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина при прекращении приема препарата - в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания.

Серотониновый синдром

Прием венлафаксина, как и других серотонинергических препаратов, может вызвать серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, в особенности при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут повлиять на серотонинергические нейромедиаторные системы, таких как, ингибиторы МАО.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать в себя изменения психического статуса (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную неустойчивость (тахикардия, лабильность АД, гипертермия), нервно-мышечные расстройства (гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции (в т.ч. вождение автомобиля и управление механизмами).

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темомид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели препарата Темомид у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темомид у больных с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с тяжелой степенью нарушения функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темомид таким пациентам следует проявлять осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста Темомид следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темомидом, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темомидом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Венлафаксин, сам не обладая повышенной связью с белками плазмы крови, практически не повышает концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средств, для которых характерна высокая связь с белками плазмы.

Клинически значимого взаимодействия с антигипертензивными (многих фармакологических групп, в т.ч. бета-блокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и противодиабетическими препаратами не обнаружено.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, влияющими на ЦНС, поскольку комбинации венлафаксина со всеми такими препаратами не изучены.

Ингибиторы МАО

Противопоказано одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены (вероятен риск развития тяжелых побочных эффектов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно назначать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Венлафаксин. Прием препарата Венлафаксин должен быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема обратимых селективных ингибиторов МАО (моклобемид).

Слабо обратимый и неселективный ингибитор МАО линезолид (противомикробное лекарственное средство) и метиленовый синий (в/в лекарственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с венлафаксином.

Серотонинергические средства

Следует с осторожностью относиться к одновременному применению лекарственных средств, которые влияют на серотониновую систему медиаторов, таких как триптаны (суматриптан, золмитриптан и др.), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические антидепрессанты, литий, сибутрамин или фентанил (и его аналоги декстрометорфан, трамадол и др.), а также избытка источников триптофана ввиду усиления потенциального риска возникновения серотонинового синдрома.

Алкоголь

Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить алкоголь (этанол). Алкоголь усиливает нарушения психомоторных функций, которые может вызывать венлафаксин.

Литий

Препараты лития не оказывают значительного влияния на фармакокинетику венлафаксина.

Диазепам

Не обнаружено влияния перорально назначенного диазепама на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ, и, наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита десметилдиазепама. Кроме того, назначение обоих этих препаратов не ухудшает психомоторных и психометрических эффектов, вызванных диазепамом.

Циметидин

Одновременное назначение циметидина и венлафаксина проявилось в задержке метаболизма при "первом прохождении" венлафаксина. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снизился на 43%, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и C_max для данного препарата увеличились на 60%. Однако, подобного воздействия не проявилось в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафаксина и ОДВ, как ожидается, повысится при этом лишь в малой степени, то корректировки дозы для большинства обычных пациентов не потребуется. Однако пациентам с имеющейся (выявленной) гипертензией, пожилым пациентам и тем, у кого имеется нарушение функции печени или почек, возможна корректировка дозы венлафаксина.

Галоперидол

В исследовании, где венлафаксин назначался в стадии равновесной концентрации при дозе 150 мг/день, наблюдалось снижение общего клиренса перорального галоперидола на 42% после дозы 2 мг внутрь; при этом AUC возросла на 70%, а C_max возросла на 88%, при этом T_1/2 галоперидола не изменился. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола.

Имипрамин

Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, C_max и C_min десипрамина (активного метаболита имипрамина) возросли приблизительно на 35% при одновременном приеме венлафаксина. Возрастает также от 2.5 до 4.5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37.5 мг на 12 ч или 75 мг на 12 ч) концентрация 2-гидроксидесипрамина, но клиническое значение данного факта не известно.

Метопролол

При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осторожность, так как вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация метопролола в плазме крови увеличивается примерно на 30-40%, без изменения концентрации его активного метаболита α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не исследована. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ.

Рисперидон

При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) существенно не меняется при комбинации с венлафаксином.

Клозапин

В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина выяснено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявлялось усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении частоты возникновения судорог.

Индинавир

При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижается на 28%, а C_max уменьшается на 36%). У венлафаксина изменения фармакокинетики не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Кетоконазол

Исследование фармакокинетики при сочетании с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у субъектов, у которых изначальный метаболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (Х-Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, C_max венлафаксина возросла на 26% у Х-Мет и на 48% у П-Мет. Значения C_max ОДВ возросли на 14% и 29% у субъектов Х-Мет и П-Мет, соответственно. AUC венлафаксина возросла на 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ увеличились на 23% и 33% у субъектов Х-Мет и П-Мет, соответственно.

Средства, влияющие на свертываемость крови и функцию тромбоцитов (НПВП, препараты ацетилсалициловой кислоты и прочие антикоагулянты)

Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановке кровотечения). Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между приемом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений в верхних отделах ЖКТ. Эта взаимосвязь усиливается, если одновременно применяются НПВП, препараты с содержанием ацетилсалициловой кислоты или прочие антикоагулянты.

Доказано повышается риск кровотечений при назначении СИОЗС и ИОЗСН (включая венлафаксин) одновременно с варфарином. Пациенты, которым назначен варфарин, должны находится под тщательным контролем протромбинового времени и/или частичного тромбопластинового времени, особенно когда начинается или заканчивается совместное применение с венлафаксином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами на уровне изученного метаболизма с изоферментами цитохрома P450

Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит ОДВ, а второй является менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с CYP2D6 и образует продукт N-десметилвенлафаксин с маленькой фармакологической активностью. Доклинические исследования показали, а затем это было подтверждено клинически, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Поэтому даже при назначении с умеренно подавляющими активность этого фермента лекарственными средствами (см. выше пример с имипрамином), или в случае пациентов с генетически обусловленным снижением функции CYP2D6, коррекции дозы венлафаксина не требуется, так как суммарная концентрация активного вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с такими ингибиторами CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, так как в этом случае венлафаксин может потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов CYP2D6. В сочетании с лекарствами, угнетающими оба фермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно исследованы, и в этом случае такое сочетание лекарств не рекомендуется.

К тому же венлафаксин не подавляет активность ферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими лекарствами как алпрозолам, кофеин, карбамазепин, диазепам, толбутамид, терфенадин значимого взаимодействия не наблюдается.

Взаимодействие с кетоконазолом описано выше. Аналогичное влияние могут оказать такие ингибиторы CYP3A3/4, как итраконазол, ритонавир.

Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факторами и пищей

На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

Значимого влияния разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило, с высоким содержанием белка, например: твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся повышенным источником триптофана, потенциально способствует бóльшей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические эффекты венлафаксина.

Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при приеме Венлафаксина одновременно с лекарственным растением зверобой продырявленный (травой или разного рода препаратами из него), такое сочетание не рекомендуется.

Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, принимающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью этого теста. Различить венлафаксин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест в специализированной антидопинговой лаборатории.

По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при доклиническом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).

Прием препарата Темомид совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином. карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темомид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Симптомы передозировки: нарушение сознания (от сонливости до комы), ажитация, возможна рвота, диарея; тремор, снижение или (слабое) повышение АД, головокружение, мидриаз, судорожные состояния, синусовая или желудочковая тахикардия или брадикардия; изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS).

Постмаркетинговый опыт применения указывает, что наиболее часто передозировка венлафаксина происходила при одновременном приеме алкоголя и/или с другими психотропными препаратами. Имеются неоднократные сообщения о смертельных исходах. Опубликованные литературные источники по ретроспективным исследованиям передозировок венлафаксина сообщают, что такой повышенный риск фатальных исходов может быть присущ именно венлафаксину при сравнении его с имеющимися в медицинском обороте антидепрессантами группы СИОЗС, однако этот риск ниже, чем риск, присущий трициклическим антидепрессантам. Эпидемиологические исследования показали, что те пациенты, которых лечат венлафаксином, имеют большую отягощенность в отношении риска совершения суицида по сравнению с теми пациентами, кого лечат СИОЗС (отличными от венлафаксина). Однако до сих пор осталось невыясненным, до какой степени такие высокие проценты смертельных исходов (из-за передозировки венлафаксина) обусловлены токсическими свойствами самого препарата или особыми характеристиками той группы пациентов, которых лечат венлафаксином. Согласно клинического опыта, рекомендуется в рецептах на венлафаксин выписывать минимально возможное количество препарата, достаточного лишь до следующего визита больного, с целью снижения риска намеренной передозировки.

Лечение: проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхания, кровообращения и ритма сердца). При передозировке рекомендуется немедленное промывание желудка, прием активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту при риске аспирации рвотных масс. Форсированный диурез, диализ, переливание крови неэффективны.

При использовании препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.