Аимафикс и Дактиномицин

• лечение и профилактика кровотечений при наследственном (гемофилия В) и приобретенном дефиците фактора свертывания крови IX.

• опухоль Вильмса;
• рабдомиосаркома;
• саркома Юинга;
• несеминомные злокачественные опухоли яичка;
• трофобластические опухоли;
• местно-рецидивирующие или местнораспространенные солидные опухоли.

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести нарушения гемостатической функции, локализации и интенсивности кровотечения и клинических проявлений заболевания.

Активность одной единицы фактора свертывания крови IX человеческого соответствует количеству фактора свертывания крови IX в одном мл нормальной плазмы крови человека.

Расчет дозы фактора свертывания крови IX человеческого основывается на данных, полученных эмпирическим путем: 1 ME фактора свертывания крови IX человеческого на кг массы тела повышает активность фактора свертывания крови IX в плазме пациента на 0.8% от нормы.

Начальная доза определяется по следующей формуле:

Требуемое количество единиц = масса тела (кг) × желательное увеличение фактора IX (%) × 1.2

Важно учитывать, что количество вводимого препарата и частота применения должны быть всегда ориентированы на клиническую эффективность в каждом конкретном случае.

В нижеперечисленных случаях кровотечений концентрация фактора свертывания крови IX не должна падать ниже указанного уровня активности в плазме крови (в % от нормы) в соответствующий период:

При определенных обстоятельствах, особенно при определении первоначальной дозы, может потребоваться введение более значительной дозы препарата, чем та, которая рассчитана выше. В частности, в случаях тяжелых хирургических вмешательств необходимо вести точное мониторное наблюдение за заместительной терапией посредством коагуляционного анализа (активность фактора свертывания крови IX в плазме крови пациента).

В случаях длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В препарат в дозе 10-25 ME/кг массы тела следует применять с интервалами 3-4 дня.

У больных с наличием антител к фактору свертывания крови IX (ингибиторы) требуется специальная терапия. Иммунная толерантность может быть достигнута путем лечения концентратом фактора свертывания крови IX человеческого.

Препарат рекомендуется вводить в дозе не более 100 ME/кг массы тела/сут. Растворенный препарат вводят в/в медленно.

Приготовление раствора для в/в введения

Во флакон с лиофилизатом следует добавить растворитель через двойную иглу и вращать флакон до полного растворения лиофилизата.

Лиофилизат может быть растворен быстрее при нагревании растворителя в водяной бане (при температуре не выше 37°С).

Если лиофилизат растворится не полностью, будет затруднена фильтрация через фильтровальную иглу.

Образование пены можно избежать, медленно переливая растворитель на стенки флакона с лиофилизатом.

Как только раствор готов, следует набрать его в шприц, затем заменить фильтровальную иглу на другую и вводить раствор в/в медленно, используя стерильное инъекционное оборудование из комплекта.

Время приготовления раствора не должно превышать 3 мин. После приготовления его необходимо немедленно использовать. Содержимое флакона должно быть использовано полностью в одно введение. Раствор, оставшийся неиспользованным, подлежит уничтожению в установленном порядке.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости препарата, размера и локализации опухоли, а так же использования других видов лечения. При одновременной пли ранеее проводимой лучевой или химиотерапии может возникнуть необходимость в уменьшении обычно используемых доз препарата, приведенных ниже.

Интенсивность дозы при 2-недельном курсе для взрослых и детей не должна превышать 15 мкг/кг или 400-600 мкг/м² поверхности тела в сутки при условии в/в введения в течение 5 дней.

При расчете необходимой дозы на кг массы тела для пациентов с ожирением или отеками следует учитывать плошадь поверхности тела, таким образом, чтобы результат соотносился с дозировками для пациентов с нормальной массой тела.

Опухоль Вильмса. Назначают 45 мкг/кг дактипомицина в/в в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами в различных схемах лечения.

Рабдомиосаркома. Рекомендуемый режим дозирования - 15 мкг/кг в день в/в в течение 5 дней в сочетании с другими химиотераиевтическими средствами в различных схемах лечения.

Саркома Юинга. Назначают 1.25 мг/м² поверхности тела в/в в сочетании с другими химиотераиевтическими средствами в различных схемах лечения.

Несеминомные злокачественные опухоли яичка. 1000 мкг/м² в/в в первый день лечения в сочетании с циклофосфамидом, блеомицином, винбластином и цисплатином.

Гестационные трофобластические опухоли. 12 мкг/кг в сутки в/в в течение 5 дней в качестве монотерапии. 500 мкг в/в в 1-й и 2-й дни, как компонент комбинированного режима с этопозидом, метотрексатом, кальция фолинатом, винкристином, циклофосфамидом и цисплатином.

Регионарная перфузия при местно-рецидивирующих или местно-распространенных солидных опухолях. 50 мкг/кг (0.05 мг) массы тела при локализации опухоли в области нижних конечностей или области таза. 35 мкг/кг (0.035 мг) массы тела при локализации опухоли в области верхних конечностей.

Обычно при назначении дозы препарата пожилым пациентам следует соблюдать осторожность и назначать сначала самые низкие дозы, имея в виду, что у данной группы пациентов чаще снижены функции печени, почек или сердца, а так же учитывая наличие возможных сопутствующих заболеваний или лечение другими препаратами.

Дактиномицин не подвергается существенной элиминации через почки, поэтому при нарушении функции почек коррекция дозы препарата не требуется.

Способ приготовления

Содержимое ампулы растворяют в 1 мл стерильной воды для инъекций. После разведения дактиномицин представляет собой прозрачный от золотистого до желтого цвета раствор. Полученный раствор дактиномицина будет содержать приблизительно 500 мкг (0.5 мг) в 1 мл. Сразу после разведения раствор дактиномицина можно добавлять в инфузионные растворы 5% декстрозы или 0.9 % раствор натрия хлорида либо напрямую, либо через трубку во время проведения в/в инфузии.

Хотя разведенный дактиномицин и является химически стабильным раствором, препарат не содержит консервантов, может произойти случайное попадание микроорганизмов в раствор. Любую неиспользованную часть раствора следует выбросить. Использование воды, содержащей консерванты (бензиловый спирт или парабензол) для растворения дактиномицина для инъекций может привести к образованию осадка.

Есть сообщения о частичном удалении дактиномицина из растворов для в/в введения посредством целлюлозных сложноэфирных мембранных фильтров, используемых в некоторых фильтрах для в/в введения.

Так как дактиномицин обладает выраженным раздражающим действием на мягкие ткани, следует соблюдать предосторожности при работе с подобными материалами.

Дактиномицин высоко токсичен, поэтому и лиофилизат, и раствор требует осторожного обращения. Следует избегать вдыхания пыли или паров, а также контакта с кожей или слизистыми оболочками, в особенности глаз. При случайном контакте со слизистой оболочкой глаз следует немедленно обильно промыть глаза водой и как можно скорее проконсультироваться у офтальмолога. При случайном контакте с кожей пораженный участок следует немедленно обильно промыть водой минимум 15 минут. Если препарат вводится в вену струйно, без инфузии. следует применять "двухигольную" технику. Разведите и наберите рассчитанную дозу препарата из флакона с помощью одной стерильной иглы. Используйте другую стерильную иглу непосредственно для введения в вену.

Регионарная перфузия при местнорецидивирующих или местнораспространенных солидных опухолях.

Преимуществом метода является минимальное попадание препарата в другие части организма через системный кровоток и пролонгированное воздействие на опухоль. Доза препарата может быть существенно выше дозы, используемой при системном пути введения, при этом опасность возникновения токсических эффектов обычно меньше.

• 50 мкг/кг (0.05 мг) массы тела при локализации опухоли в области нижних конечностей и области таза.
• 35 мкг/кг (0.035 мг) массы тела при локализации опухоли в области верхних конечностей. Рекомендуется использовать меньшие дозы для пациентов с ожирением и для пациентов, которым предварительно проводили химио- или лучевую терапию.

• высокий риск тромбоза, тромбоэмболии;
• высокий риск развития ДВС-синдрома;
• высокий риск развития инфаркта миокарда;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к дактиномицину или любому другому компоненту препарата;
• выраженное угнетение функции костного мозга;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность и период грудного вскармливания;
• ветряная оспа;
• опоясывающий лишай;
• детский возраст (до 6 мес).

С осторожностью: особую осторожность следует соблюдать при назначении дактиномицнна во время двухмесячной лучевой терапии правосторонней опухоли Вильмса, так как имелись сообщения о развитии гепатомегалии и увеличения уровня ACT; возраст старше 65 лет (повышенный риск миелосупрессии), состояние после проведения химиотерапии или лучевой терапии.

Редко: аллергические или анафилактические реакции, повышение температуры тела, появление антител к фактору свертывания крови IX человеческому.

Токсические эффекты (за исключением тошноты и рвоты) обычно не выявляются ранее двух-четырех дней после прекращения курса терапии, и могут не достигать максимальной выраженности в течение первых одной-двух недель. Имеются сообщения о случаях смерти. Однако побочные эффекты обычно обратимы после прекращения лечения.

Аллергические реакции: алопеция, кожная сыпь, акне, рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу - покраснение, боль, воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз окружающих тканей. Имеются сообщения об эпидермолизе, эритеме и отеке, иногда довольно выраженных, возникших вследствие регионарной перфузии конечности.

Со стороны центральной нервной системы: утомление, недомогание, лихорадка, летаргия.

Со стороны кожных покровов: многоморфная эритема

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, печеночная недостаточность с летальным исходом, токсическое поражение печени, включая асцит, гепатомегалию, гепатит и нарушения показателей функции печени. Тошнота и рвота, возникающие рано в течение первых нескольких часов после назначения препарата, могут купироваться приемом противорвотных препаратов.

Со стороны органов кроветворения: анемия, вплоть до развития апластической анемии, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопенпя, ретикулоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения. Ежедневно должен производиться подсчет тромбоцитов и лейкоцитов с целью выявления выраженного угнетения гемопоэза. При снижении количества обоих видов клеток прием препарата должен быть прекращен до восстановления функции костного мозга. Обычно это занимает около трех недель.

Со стороны сосудов: первичный тромбоз печеночных вен, облитерирующий эндофлебит печеночных вен.

Прочие: хейлит, дисфагия, эзофагит, язвенный стоматит, фарингит, мышечные боли, проктит, задержка роста и инфекционные заболевания, гипокальциемия, пневмонит.

Дактиномицин обладает выраженным раздражающим действием на мягкие ткани. При экстравазации во время неосторожного в/в введения препарата может развиться выраженное повреждение мягких тканей. По крайней мере, в одном случае это привело к развитию контрактуры верхних конечностей. Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сепсис, в том числе нейтропенический, имеются сообщения о множественных нарушениях со стороны почек, печени и костного мозга у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих лечение дактиномицином (рекомендуется частое обследование функции печени, почек и костного мозга).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу

Фактор свертывания крови IX, полученный из плазмы крови человека. Представляет собой одну цепочку гликопротеина с молекулярной массой около 68 000 Да.

Фактор свертывания крови IX человеческий - это витамин К-зависимый фактор свертываемости, который синтезируется в печени. Фактор свертывания крови IX человеческий активируется фактором IXa путем внутреннего механизма коагуляции и комплексом фактор свертывания крови VII + тканевый фактор путем внешнего механизма коагуляции. Активированный фактор свертывания крови IX человеческий в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII активируют фактор свертывания крови X. В результате происходит преобразование протромбина в тромбин. Тромбин затем преобразует фибриноген в фибрин и, таким образом, формируется сгусток. Активность фактора свертывания крови IX значительно снижена у пациентов с гемофилией В, и поэтому необходима заместительная терапия.

Введение концентрата фактора свертывания крови IX человеческий, полученного из плазмы крови человека, пациентам с гемофилией В приводит к восстановлению 30-60% активности фактора свертывания крови IX в крови.

Фактор свертывания крови IX, полученный из плазмы крови человека, является обычной составной частью плазмы человека и действует как эндогенный фактор свертывания крови IX.

Противоопухолевый антибиотик из группы актиномицинов (представляет собой основной компонент в смеси актиномицинов, продуцируемых Streptomyces parvullus). Дактиномицин связывается с остатком гуанина в ДНК, интеркалируя между парами оснований гуанин и цитозин, ингибируя синтез ДНК, РНК и белков.

Высокие концентрации препарата обнаруживаются в костном мозгу и опухолевых клетках, верхнечелюстных железах, печени и почках, проникает через плаценту. Минимально выводится через печень.

T_1/2 фактора свертывания крови IX человеческого длится от 16 до 30 ч, в среднем - 24 ч.

Дактиномицин практически не метаболизируется, накапливается в ядерных клетках. В незначительной степени проникает через ГЭБ (< 10%). В значительной степени связывается с белками тканей.

C_max в плазме достигается через 2 -5 мин после введения. T_1/2 - 36 ч. Выводится из организма кишечником - 50%, почками - 10%.

При нарушении функции печени T_1/2 может увеличиваться.

При применении концентрата фактора свертывания крови IX беременными женщинами во время контрольных клинических исследований осложнений не установлено.

Экспериментальные исследования на животных недостаточны для оценки безопасности влияния препарата на репродуктивную функцию, развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери- и постнатальное развитие ребенка.

Поэтому концентрат (или препараты) фактора свертывания крови IX можно применять при беременности и в период грудного вскармливания в случаях острой необходимости, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для женщины и ребенка.

У беременных женщин не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований. Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

В случаях аллергических или анафилактических реакций введение препарата должно быть немедленно остановлено и начата при необходимости противошоковая терапия.

Основываясь на опыте применения препаратов с низкой чистотой фактора свертывания крови IX (концентрат протромбинового комплекса), имеется потенциальный риск развития тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания при лечении препаратом фактора свертывания крови IX из плазмы крови человека. В силу возможного риска тромбогенных осложнений необходимо применять меры предосторожности при использовании препарата фактора свертывания крови IX человеческого у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с заболеваниями печени, у пациентов в послеоперационный период, у новорожденных или у пациентов с риском возникновения тромбоэмболии или ДВС-синдрома. Во всех этих ситуациях потенциальное преимущество лечения препаратом фактора свертывания крови IX человеческого должно быть взвешено с учетом возможных указанных осложнений. После повторного применения фактора свертывания крови IX человеческого должен быть определен уровень ингибитора в плазме. Использование фактора свертывания крови IX человеческого в высоких дозах может быть связано с риском возникновения инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, венозных тромбозов и эмболии легких.

Когда применяются медицинские препараты, изготовленные из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключать вероятность возникновения инфекционных заболеваний в результате передачи известных и пока не известных инфекционных возбудителей. В целях уменьшения риска передачи инфекционных возбудителей осуществляется тщательный отбор доноров и заготовленной плазмы путем специального тестирования на отсутствие ВИЧ тип 1 и тип 2, HBsAg , антител к HCV. Кроме того, проводится тестирование каждого пула плазмы полимеразной цепной реакцией на выявление генома вирусного гепатита С.

В процессе производства препарата Аимафикс проводится двойная вирусинактивация (сольвент детергентный метод и термообработка при 100°С в течение 30 мин).

Препарат можно использовать в пределах сроков, указанных на упаковке. Обычно раствор прозрачный или слегка опалесцирующий. Нельзя использовать мутный раствор или при наличии в нем хлопьевидного остатка или других механических частиц.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не установлено, что применение препарата Аимафикс может отрицательно влиять на способность управлять транспортом.

Дактиномицин должен применяться только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Тошноту и рвоту, которые возникают в течение первых нескольких часов после приема препарата, можно облегчить противорвотными препаратами.

На фоне терапии дактиномицином необходимо регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов в крови с целью выявления угнетения кроветворной функции, а также регулярно исследовать функцию почек и печени.

При развитии выраженной миелосупрессин терапия дактиномицином, особенно в тех случаях, когда он применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, должна быть прекращена до восстановления функции костного мозга. Обычно оно занимает около трех недель.

При введении дактиномицина следует тщательно избегать экстравазации. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции или др. признаки) введение дактиномицина следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену. На область экстравазации рекомендуется прикладывать лед на 15 минут 4 раза в сутки на протяжении 3-х дней. За пациентом рекомендуется установить тщательное наблюдение. В случае появления волдырей, язв и/или постоянной боли следует обсудить с пластическим хирургом возможность иссечения обширного участка кожи с последующей пересадкой расщепленного кожного лоскута. Первичный тромбоз вен (главным образом печени) может привести к смерти пациента, особенно детей младше 48 месяцев.

Помимо того, на нормальной коже, а также на слизистой щек и глотки могут обнаруживаться ранние признаки эритемы. Применение меньших, чем обычно доз лучевой терапии в комбинации с дактиномицином вызывает появление эритемы и везикуляции, которые прогрессируют более быстро, проходя стадии уплотнения и десквамации. Заживление в этом случае может происходить в течение четырех-шести недель вместо двух-трех месяцев. Эритема, появившаяся в результате предшествующей лучевой терапии, может возникнуть повторно под воздействием монотерапии дактиномицином даже в том случае, когда облучение проводилось много месяцев назад, и с большей долей вероятности, если промежуток времени между двумя видами терапии был коротким. Такое потенцирование эффектов лучевой терапии имеет особое значение, когда зона облучения включает слизистую оболочку. Если облучение направлено в зону носоглотки, то комбинированное лечение может привести к тяжелому воспалению слизистой оболочки ротоглотки.

Выраженные реакции могут возникать в случае одновременного назначения высоких доз дактиномицина и лучевой терапии, а также при повышенной чувствительности пациента к подобной комбинированной терапии.

Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии по поводу лечения правосторонней опухоли Вильмса, поскольку имеются данные о развитии гепатомегалии и повышении уровня ACT. В большинстве случаев не рекомендуется назначать дактиномицин одновременно с лучевой терапией для лечения опухоли Вильмса, за исключением тех случаев, когда польза для пациента превосходит возможный риск.

Имеются сообщения, свидетельствующие об учащении случаев возникновения вторичных злокачественных новообразований, включая лейкемию, после применения схем лечения, включающих дактиномицин, независимо от одновременного назначения лучевой терапии. Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 3-х месяцев после окончания терапии дактиномицином следует использовать надежные способы контрацепции. При использовании препарата должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании его на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно и тщательно промыть водой, физиологическим раствором.

Осложнения перфузионной техники в основном связаны с количеством препарата, попавшего в системный кровоток, и могут включать подавление гемопоэза, абсорбцию токсических веществ из участка массивной деструкции злокачественной ткани, повышенную уязвимость к инфекциям, ухудшение заживления ран и поверхностное изъязвление слизистой желудка. Другие нежелательные эффекты могут включать отек вовлеченной конечности, повреждение мягких тканей в зоне перфузии и (потенциально) венозные тромбозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Некоторые побочные действия препарата могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Во время терапии дактиномицином рекомендуется воздержаться от занятия данными видами деятельности.

Не известно взаимодействие фактора свертывания крови IX человеческого с другими лекарственными средствами.

Не следует смешивать раствор препарата Аимафикс с другими лекарственными средствами. Для введения препарата можно использовать только проверенные наборы для инъекций из прилагаемого комплекта.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами (при введении на фоне лечения живых вирусных вакцин возможно усиление процесса репликации вакцинного вируса и усиление его побочных эффектов, инактивированных вакцин - уменьшение выработки противовирусных антител).

При одновременном применении дактиномицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта. При одновременном применении дактиномицина с урикозурическими средствами повышается риск возникновения нефропатии.

Может усиливать кардиотоксическое действие доксорубицина, ослаблять эффект витамина К.

При одновременном применении дактиномицина и лучевой терапии усиливаются токсические явления со стороны органов желудочно-кишечного тракта и кроветворения.

В случае передозировки появляется угроза возникновения у пациентов тромбоэмболических осложнений или ДВС-синдрома.

Имеются лишь ограниченные сведения о случаях передозировки у людей. Проявления передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, стоматит, желудочно-кишечные язвы, выраженное угнетение гемопоэза, острую почечную недостаточность, острое поражение кожи (включая шелушение, экзантему, десквамацию и эпидермолиз), первичный тромбоз вен, сепсис (включая нейтропенический) со смертельным исходом.

Антидот к препарату не известен. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется частый контроль функции почек, печени и костного мозга.