Аимафикс и Куван

• лечение и профилактика кровотечений при наследственном (гемофилия В) и приобретенном дефиците фактора свертывания крови IX.

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести нарушения гемостатической функции, локализации и интенсивности кровотечения и клинических проявлений заболевания.

Активность одной единицы фактора свертывания крови IX человеческого соответствует количеству фактора свертывания крови IX в одном мл нормальной плазмы крови человека.

Расчет дозы фактора свертывания крови IX человеческого основывается на данных, полученных эмпирическим путем: 1 ME фактора свертывания крови IX человеческого на кг массы тела повышает активность фактора свертывания крови IX в плазме пациента на 0.8% от нормы.

Начальная доза определяется по следующей формуле:

Требуемое количество единиц = масса тела (кг) × желательное увеличение фактора IX (%) × 1.2

Важно учитывать, что количество вводимого препарата и частота применения должны быть всегда ориентированы на клиническую эффективность в каждом конкретном случае.

В нижеперечисленных случаях кровотечений концентрация фактора свертывания крови IX не должна падать ниже указанного уровня активности в плазме крови (в % от нормы) в соответствующий период:

При определенных обстоятельствах, особенно при определении первоначальной дозы, может потребоваться введение более значительной дозы препарата, чем та, которая рассчитана выше. В частности, в случаях тяжелых хирургических вмешательств необходимо вести точное мониторное наблюдение за заместительной терапией посредством коагуляционного анализа (активность фактора свертывания крови IX в плазме крови пациента).

В случаях длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В препарат в дозе 10-25 ME/кг массы тела следует применять с интервалами 3-4 дня.

У больных с наличием антител к фактору свертывания крови IX (ингибиторы) требуется специальная терапия. Иммунная толерантность может быть достигнута путем лечения концентратом фактора свертывания крови IX человеческого.

Препарат рекомендуется вводить в дозе не более 100 ME/кг массы тела/сут. Растворенный препарат вводят в/в медленно.

Приготовление раствора для в/в введения

Во флакон с лиофилизатом следует добавить растворитель через двойную иглу и вращать флакон до полного растворения лиофилизата.

Лиофилизат может быть растворен быстрее при нагревании растворителя в водяной бане (при температуре не выше 37°С).

Если лиофилизат растворится не полностью, будет затруднена фильтрация через фильтровальную иглу.

Образование пены можно избежать, медленно переливая растворитель на стенки флакона с лиофилизатом.

Как только раствор готов, следует набрать его в шприц, затем заменить фильтровальную иглу на другую и вводить раствор в/в медленно, используя стерильное инъекционное оборудование из комплекта.

Время приготовления раствора не должно превышать 3 мин. После приготовления его необходимо немедленно использовать. Содержимое флакона должно быть использовано полностью в одно введение. Раствор, оставшийся неиспользованным, подлежит уничтожению в установленном порядке.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и массы тела пациента. Назначают внутрь.

Лечение сапроптерином должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема препарата необходимо для обеспечения адекватного контроля содержания фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия является хроническим состоянием как при фенилкетонурии, так и при нарушении обмена тетрагидробиоптерина, при положительном ответе на лечение сапротерин назначают для длительного применения. Однако опыт его длительного применения ограничен.

Пациенты, получающие сапроптерин, должны соблюдать диету с ограничением фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование (включая контроль фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития).

• высокий риск тромбоза, тромбоэмболии;
• высокий риск развития ДВС-синдрома;
• высокий риск развития инфаркта миокарда;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к сапроптерину.

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность; предрасположенность к судорогам; одновременный прием с леводопой, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (в т.ч. метотрексат, триметоприм), вазодилататорами, в т.ч. при местном применении (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ингибиторы ФДЭ5, миноксидил); пожилой возраст (старше 65 лет); беременность; детский возраст до 4 лет.

Редко: аллергические или анафилактические реакции, повышение температуры тела, появление антител к фактору свертывания крови IX человеческому.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - ринорея; часто - фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боль в животе.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипофенилаланинемия.

Прочие: в отдельных случаях отмечались реакции гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции), сыпь.

После прекращения приема сапроптерина может отмечаться синдром отмены, который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.

Фактор свертывания крови IX, полученный из плазмы крови человека. Представляет собой одну цепочку гликопротеина с молекулярной массой около 68 000 Да.

Фактор свертывания крови IX человеческий - это витамин К-зависимый фактор свертываемости, который синтезируется в печени. Фактор свертывания крови IX человеческий активируется фактором IXa путем внутреннего механизма коагуляции и комплексом фактор свертывания крови VII + тканевый фактор путем внешнего механизма коагуляции. Активированный фактор свертывания крови IX человеческий в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII активируют фактор свертывания крови X. В результате происходит преобразование протромбина в тромбин. Тромбин затем преобразует фибриноген в фибрин и, таким образом, формируется сгусток. Активность фактора свертывания крови IX значительно снижена у пациентов с гемофилией В, и поэтому необходима заместительная терапия.

Введение концентрата фактора свертывания крови IX человеческий, полученного из плазмы крови человека, пациентам с гемофилией В приводит к восстановлению 30-60% активности фактора свертывания крови IX в крови.

Фактор свертывания крови IX, полученный из плазмы крови человека, является обычной составной частью плазмы человека и действует как эндогенный фактор свертывания крови IX.

Сапроптерин - искусственно синтезированный эквивалент природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование его применения у пациентов с фенилкетонурией, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, в предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также в увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения сапротерина у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.

T_1/2 фактора свертывания крови IX человеческого длится от 16 до 30 ч, в среднем - 24 ч.

После приема внутрь сапроптерин абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max в плазме крови натощак достигается через 3-4 ч. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависят от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина, по сравнению с его приемом натощак, что через 4-5 ч после приема приводит к повышению его С_max в среднем, на 40-85%.

Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени.

Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется, главным образом, в печени до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин В₁₂ могут повышать уровень ВН4.

После приема внутрь большая часть дозы выводится через кишечник, меньшая часть - почками.

При применении концентрата фактора свертывания крови IX беременными женщинами во время контрольных клинических исследований осложнений не установлено.

Экспериментальные исследования на животных недостаточны для оценки безопасности влияния препарата на репродуктивную функцию, развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери- и постнатальное развитие ребенка.

Поэтому концентрат (или препараты) фактора свертывания крови IX можно применять при беременности и в период грудного вскармливания в случаях острой необходимости, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для женщины и ребенка.

Подтвержденных данных клинических исследований применения сапроптерина при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено.

Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем ее протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода. Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.

Вопрос о назначении сапроптерина беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Сапроптерин следует назначать беременным женщинам с осторожностью.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

С осторожностью следует назначать сапроптерин пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. его безопасность и эффективность у данной группы пациентов не установлена.

В случаях аллергических или анафилактических реакций введение препарата должно быть немедленно остановлено и начата при необходимости противошоковая терапия.

Основываясь на опыте применения препаратов с низкой чистотой фактора свертывания крови IX (концентрат протромбинового комплекса), имеется потенциальный риск развития тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания при лечении препаратом фактора свертывания крови IX из плазмы крови человека. В силу возможного риска тромбогенных осложнений необходимо применять меры предосторожности при использовании препарата фактора свертывания крови IX человеческого у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с заболеваниями печени, у пациентов в послеоперационный период, у новорожденных или у пациентов с риском возникновения тромбоэмболии или ДВС-синдрома. Во всех этих ситуациях потенциальное преимущество лечения препаратом фактора свертывания крови IX человеческого должно быть взвешено с учетом возможных указанных осложнений. После повторного применения фактора свертывания крови IX человеческого должен быть определен уровень ингибитора в плазме. Использование фактора свертывания крови IX человеческого в высоких дозах может быть связано с риском возникновения инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, венозных тромбозов и эмболии легких.

Когда применяются медицинские препараты, изготовленные из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключать вероятность возникновения инфекционных заболеваний в результате передачи известных и пока не известных инфекционных возбудителей. В целях уменьшения риска передачи инфекционных возбудителей осуществляется тщательный отбор доноров и заготовленной плазмы путем специального тестирования на отсутствие ВИЧ тип 1 и тип 2, HBsAg , антител к HCV. Кроме того, проводится тестирование каждого пула плазмы полимеразной цепной реакцией на выявление генома вирусного гепатита С.

В процессе производства препарата Аимафикс проводится двойная вирусинактивация (сольвент детергентный метод и термообработка при 100°С в течение 30 мин).

Препарат можно использовать в пределах сроков, указанных на упаковке. Обычно раствор прозрачный или слегка опалесцирующий. Нельзя использовать мутный раствор или при наличии в нем хлопьевидного остатка или других механических частиц.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не установлено, что применение препарата Аимафикс может отрицательно влиять на способность управлять транспортом.

Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин - тирозин - дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.

Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема сапроптерина необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Перед назначением сапроптерина пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, т.к. при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.

Данные о длительном применении сапроптерина ограничены.

У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, сапроптерин следует применять с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.

Использование в педиатрии

При применении сапроптерина у детей, особенно возраста до 1 года, следует проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований воздействия на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны ЦНС (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не известно взаимодействие фактора свертывания крови IX человеческого с другими лекарственными средствами.

Не следует смешивать раствор препарата Аимафикс с другими лекарственными средствами. Для введения препарата можно использовать только проверенные наборы для инъекций из прилагаемого комплекта.

Несмотря на то, что сопутствующее применение лекарственных препаратов из группы ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, метотрексата, триметоприма) не изучалось, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Следует с осторожностью назначать данные лекарственные средства при одновременном применении сапроптерина.

ВН4 является кофактором синтазы оксида азота (NO). Сапроптерин следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие его влияния на метаболизм или механизм действия NO. К ним относятся классические донаторы NO (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы ФДЭ5 (такие как силденафил, варденафил, тадалафил) и миноксидил.

Сапроптерин необходимо с осторожностью применять у пациентов, получающих леводопу, т.к. комбинированная терапия леводопой и сапроптерином у пациентов с недостаточностью ВН4 может повышать возбудимость и раздражительность, а также вызывать появление и учащение судорог, особенно в начале терапии. В этом случае может потребоваться коррекция дозы леводопы.

В случае передозировки появляется угроза возникновения у пациентов тромбоэмболических осложнений или ДВС-синдрома.