Аимафикс и Сигнифор

• лечение и профилактика кровотечений при наследственном (гемофилия В) и приобретенном дефиците фактора свертывания крови IX.

Лечение пациентов с болезнью Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести нарушения гемостатической функции, локализации и интенсивности кровотечения и клинических проявлений заболевания.

Активность одной единицы фактора свертывания крови IX человеческого соответствует количеству фактора свертывания крови IX в одном мл нормальной плазмы крови человека.

Расчет дозы фактора свертывания крови IX человеческого основывается на данных, полученных эмпирическим путем: 1 ME фактора свертывания крови IX человеческого на кг массы тела повышает активность фактора свертывания крови IX в плазме пациента на 0.8% от нормы.

Начальная доза определяется по следующей формуле:

Требуемое количество единиц = масса тела (кг) × желательное увеличение фактора IX (%) × 1.2

Важно учитывать, что количество вводимого препарата и частота применения должны быть всегда ориентированы на клиническую эффективность в каждом конкретном случае.

В нижеперечисленных случаях кровотечений концентрация фактора свертывания крови IX не должна падать ниже указанного уровня активности в плазме крови (в % от нормы) в соответствующий период:

При определенных обстоятельствах, особенно при определении первоначальной дозы, может потребоваться введение более значительной дозы препарата, чем та, которая рассчитана выше. В частности, в случаях тяжелых хирургических вмешательств необходимо вести точное мониторное наблюдение за заместительной терапией посредством коагуляционного анализа (активность фактора свертывания крови IX в плазме крови пациента).

В случаях длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В препарат в дозе 10-25 ME/кг массы тела следует применять с интервалами 3-4 дня.

У больных с наличием антител к фактору свертывания крови IX (ингибиторы) требуется специальная терапия. Иммунная толерантность может быть достигнута путем лечения концентратом фактора свертывания крови IX человеческого.

Препарат рекомендуется вводить в дозе не более 100 ME/кг массы тела/сут. Растворенный препарат вводят в/в медленно.

Приготовление раствора для в/в введения

Во флакон с лиофилизатом следует добавить растворитель через двойную иглу и вращать флакон до полного растворения лиофилизата.

Лиофилизат может быть растворен быстрее при нагревании растворителя в водяной бане (при температуре не выше 37°С).

Если лиофилизат растворится не полностью, будет затруднена фильтрация через фильтровальную иглу.

Образование пены можно избежать, медленно переливая растворитель на стенки флакона с лиофилизатом.

Как только раствор готов, следует набрать его в шприц, затем заменить фильтровальную иглу на другую и вводить раствор в/в медленно, используя стерильное инъекционное оборудование из комплекта.

Время приготовления раствора не должно превышать 3 мин. После приготовления его необходимо немедленно использовать. Содержимое флакона должно быть использовано полностью в одно введение. Раствор, оставшийся неиспользованным, подлежит уничтожению в установленном порядке.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Рекомендуемая начальная доза составляет 0.9 мг п/к 2 раза/сут.

• высокий риск тромбоза, тромбоэмболии;
• высокий риск развития ДВС-синдрома;
• высокий риск развития инфаркта миокарда;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью); детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом, с заболеваниями сердца и/или факторами риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врожденный синдром удлинения интервала QT), у пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервал QT, у пациентов с гипокалиемией и/или гипомагниемией, у пациентов с нарушением функции печени.

Редко: аллергические или анафилактические реакции, повышение температуры тела, появление антител к фактору свертывания крови IX человеческому.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; часто - сахарный диабет 2 типа, надпочечниковая недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, удлинение интервала QT, артериальная гипотония.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, часто - рвота, боль в верхних отделах живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - холелитиаз.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия.

Местные реакции: очень часто - реакция в месте введения, утомляемость.

Лабораторные данные: очень часто - повышение гликозилированного гемоглобина, часто - повышение глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, ГГТ, АЛТ, увеличение протромбинового времени, нечасто - анемия.

Фактор свертывания крови IX, полученный из плазмы крови человека. Представляет собой одну цепочку гликопротеина с молекулярной массой около 68 000 Да.

Фактор свертывания крови IX человеческий - это витамин К-зависимый фактор свертываемости, который синтезируется в печени. Фактор свертывания крови IX человеческий активируется фактором IXa путем внутреннего механизма коагуляции и комплексом фактор свертывания крови VII + тканевый фактор путем внешнего механизма коагуляции. Активированный фактор свертывания крови IX человеческий в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII активируют фактор свертывания крови X. В результате происходит преобразование протромбина в тромбин. Тромбин затем преобразует фибриноген в фибрин и, таким образом, формируется сгусток. Активность фактора свертывания крови IX значительно снижена у пациентов с гемофилией В, и поэтому необходима заместительная терапия.

Введение концентрата фактора свертывания крови IX человеческий, полученного из плазмы крови человека, пациентам с гемофилией В приводит к восстановлению 30-60% активности фактора свертывания крови IX в крови.

Фактор свертывания крови IX, полученный из плазмы крови человека, является обычной составной частью плазмы человека и действует как эндогенный фактор свертывания крови IX.

Аналог соматостатина, циклогексапептид. Как природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию соматотропного гормона), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (hsst - human somatostatin receptor): hsst 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с hsst-рецепторами с разной аффинностью. Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти hsst-рецепторов.

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и АКТГ при болезни Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может использоваться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.

Пасиреотид связывается с hsst-рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к hsst5, обусловливает возможность применение пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Кушинга.

T_1/2 фактора свертывания крови IX человеческого длится от 16 до 30 ч, в среднем - 24 ч.

Пасиреотид быстро всасывается и Т_max составляет 0.25-0.5 ч. C_max и AUC приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного применения. Vz/F>100 л. Пасиреотид преимущественно находится в плазме (91%). Умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации. В микросомах печени и почек человека пасиреотид практически не метаболизируется, присутствует в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.

Пасиреотид выводится главным образом с желчью, и в небольших количествах почками. Было показано, что 55.9 ± 6.63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в том числе 48.3 ± 8.16% - через кишечник и 7.63 ± 2.03% - почками (с мочой). Клиренс пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Кушинга составляет - 6.7 л/ч и ~ 3.8 л/ч соответственно.

При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0.05 до 0.6 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев, и 0.3 мг - 1.2 мг 2 раза у пациентов с болезнью Кушинга. Рассчитанный эффективный T_1/2 у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0.05, 0.2 и 0.6 мг в сут).

При применении концентрата фактора свертывания крови IX беременными женщинами во время контрольных клинических исследований осложнений не установлено.

Экспериментальные исследования на животных недостаточны для оценки безопасности влияния препарата на репродуктивную функцию, развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери- и постнатальное развитие ребенка.

Поэтому концентрат (или препараты) фактора свертывания крови IX можно применять при беременности и в период грудного вскармливания в случаях острой необходимости, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для женщины и ребенка.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Не следует применять в период грудного вскармливания.

Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

В случаях аллергических или анафилактических реакций введение препарата должно быть немедленно остановлено и начата при необходимости противошоковая терапия.

Основываясь на опыте применения препаратов с низкой чистотой фактора свертывания крови IX (концентрат протромбинового комплекса), имеется потенциальный риск развития тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания при лечении препаратом фактора свертывания крови IX из плазмы крови человека. В силу возможного риска тромбогенных осложнений необходимо применять меры предосторожности при использовании препарата фактора свертывания крови IX человеческого у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с заболеваниями печени, у пациентов в послеоперационный период, у новорожденных или у пациентов с риском возникновения тромбоэмболии или ДВС-синдрома. Во всех этих ситуациях потенциальное преимущество лечения препаратом фактора свертывания крови IX человеческого должно быть взвешено с учетом возможных указанных осложнений. После повторного применения фактора свертывания крови IX человеческого должен быть определен уровень ингибитора в плазме. Использование фактора свертывания крови IX человеческого в высоких дозах может быть связано с риском возникновения инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, венозных тромбозов и эмболии легких.

Когда применяются медицинские препараты, изготовленные из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключать вероятность возникновения инфекционных заболеваний в результате передачи известных и пока не известных инфекционных возбудителей. В целях уменьшения риска передачи инфекционных возбудителей осуществляется тщательный отбор доноров и заготовленной плазмы путем специального тестирования на отсутствие ВИЧ тип 1 и тип 2, HBsAg , антител к HCV. Кроме того, проводится тестирование каждого пула плазмы полимеразной цепной реакцией на выявление генома вирусного гепатита С.

В процессе производства препарата Аимафикс проводится двойная вирусинактивация (сольвент детергентный метод и термообработка при 100°С в течение 30 мин).

Препарат можно использовать в пределах сроков, указанных на упаковке. Обычно раствор прозрачный или слегка опалесцирующий. Нельзя использовать мутный раствор или при наличии в нем хлопьевидного остатка или других механических частиц.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не установлено, что применение препарата Аимафикс может отрицательно влиять на способность управлять транспортом.

Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Кушинга. Быстрая и полная, или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению уровня кортизола крови и к развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Кушинга в исследованиях III фазы; гипокортицизм развивается, как правило, в первые два месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счет снижения дозы пасиреотида и/или добавления низкодозной краткосрочной терапии ГКС.

Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, тошнота, рвота, гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.

У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии).

На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе у которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и др.

Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинен, либо может быть удлинен с высокой вероятностью, в частности у пациентов: с врожденным синдромом удлинения интервала QT, с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией, принимающих антиаритмические лекарственные препараты или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT, с гипокалиемией и/или гипомагниемией.

Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: электрокардиографическое исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию.

Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность "печеночных" ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1-2 недели терапии и через 2-3 месяца от начала лечения.

Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6-12 месяцев его применения.

Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (определение концентрации тиреотропного гормона, свободного тироксина, гормона роста и др.).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема лекарственного средства пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Не известно взаимодействие фактора свертывания крови IX человеческого с другими лекарственными средствами.

Не следует смешивать раствор препарата Аимафикс с другими лекарственными средствами. Для введения препарата можно использовать только проверенные наборы для инъекций из прилагаемого комплекта.

Существует риск увеличения C_max пасиреотида, при совместном применении его с другими ингибиторами Р-ГП (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин).

Аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции соматотропного гормона) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (хинидин, терфенадин). В этой связи в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.

Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими средствами и другими препаратами, способными удлинять интервал QT: противоаритмические препараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные препараты (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин) отдельные антипсихотические средства (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульпирид, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные препараты (хлорохин, галофантрин, лумефантрин) некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол).

Рекомендуется также контролировать ЧСС у пациентов при назначении пасиреотида пациентам, получающим препараты вызывающие брадикардию, в качестве сопутствующей терапии: бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и противоаритмические препараты.

Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных лекарственных средств после начала лечения пасиреотидом.

В случае передозировки появляется угроза возникновения у пациентов тромбоэмболических осложнений или ДВС-синдрома.