Аимафикс и Талценна

• лечение и профилактика кровотечений при наследственном (гемофилия В) и приобретенном дефиците фактора свертывания крови IX.

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести нарушения гемостатической функции, локализации и интенсивности кровотечения и клинических проявлений заболевания.

Активность одной единицы фактора свертывания крови IX человеческого соответствует количеству фактора свертывания крови IX в одном мл нормальной плазмы крови человека.

Расчет дозы фактора свертывания крови IX человеческого основывается на данных, полученных эмпирическим путем: 1 ME фактора свертывания крови IX человеческого на кг массы тела повышает активность фактора свертывания крови IX в плазме пациента на 0.8% от нормы.

Начальная доза определяется по следующей формуле:

Требуемое количество единиц = масса тела (кг) × желательное увеличение фактора IX (%) × 1.2

Важно учитывать, что количество вводимого препарата и частота применения должны быть всегда ориентированы на клиническую эффективность в каждом конкретном случае.

В нижеперечисленных случаях кровотечений концентрация фактора свертывания крови IX не должна падать ниже указанного уровня активности в плазме крови (в % от нормы) в соответствующий период:

При определенных обстоятельствах, особенно при определении первоначальной дозы, может потребоваться введение более значительной дозы препарата, чем та, которая рассчитана выше. В частности, в случаях тяжелых хирургических вмешательств необходимо вести точное мониторное наблюдение за заместительной терапией посредством коагуляционного анализа (активность фактора свертывания крови IX в плазме крови пациента).

В случаях длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В препарат в дозе 10-25 ME/кг массы тела следует применять с интервалами 3-4 дня.

У больных с наличием антител к фактору свертывания крови IX (ингибиторы) требуется специальная терапия. Иммунная толерантность может быть достигнута путем лечения концентратом фактора свертывания крови IX человеческого.

Препарат рекомендуется вводить в дозе не более 100 ME/кг массы тела/сут. Растворенный препарат вводят в/в медленно.

Приготовление раствора для в/в введения

Во флакон с лиофилизатом следует добавить растворитель через двойную иглу и вращать флакон до полного растворения лиофилизата.

Лиофилизат может быть растворен быстрее при нагревании растворителя в водяной бане (при температуре не выше 37°С).

Если лиофилизат растворится не полностью, будет затруднена фильтрация через фильтровальную иглу.

Образование пены можно избежать, медленно переливая растворитель на стенки флакона с лиофилизатом.

Как только раствор готов, следует набрать его в шприц, затем заменить фильтровальную иглу на другую и вводить раствор в/в медленно, используя стерильное инъекционное оборудование из комплекта.

Время приготовления раствора не должно превышать 3 мин. После приготовления его необходимо немедленно использовать. Содержимое флакона должно быть использовано полностью в одно введение. Раствор, оставшийся неиспользованным, подлежит уничтожению в установленном порядке.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов.

Пациенты для лечения рака молочной железы талазопарибом должны быть отобраны на основании подтвержденного наличия герминальных мутаций в генах BRCA, определенных с использованием валидированного метода в лаборатории, имеющей опыт проведения подобных исследований.

Пациенты с мутациями в генах BRCA должны пройти генетическое консультирование в соответствии с локальными рекомендациями.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза - 1 мг 1 раз/сут. Лечение проводится до прогрессирования заболевания либо развития неприемлемой токсичности.

• высокий риск тромбоза, тромбоэмболии;
• высокий риск развития ДВС-синдрома;
• высокий риск развития инфаркта миокарда;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к талазопарибу, нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; необходимость проведения гемодиализа; дети и подростки в возрасте до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов P-гликопротеина (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир. саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил), сильных индукторов P-гликопротеина, ингибиторов BCRP (включая куркумин и циклоспорин) во время терапии талазопарибом.

Редко: аллергические или анафилактические реакции, повышение температуры тела, появление антител к фактору свертывания крови IX человеческому.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто -
лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; часто - стоматит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость.

Фактор свертывания крови IX, полученный из плазмы крови человека. Представляет собой одну цепочку гликопротеина с молекулярной массой около 68 000 Да.

Фактор свертывания крови IX человеческий - это витамин К-зависимый фактор свертываемости, который синтезируется в печени. Фактор свертывания крови IX человеческий активируется фактором IXa путем внутреннего механизма коагуляции и комплексом фактор свертывания крови VII + тканевый фактор путем внешнего механизма коагуляции. Активированный фактор свертывания крови IX человеческий в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII активируют фактор свертывания крови X. В результате происходит преобразование протромбина в тромбин. Тромбин затем преобразует фибриноген в фибрин и, таким образом, формируется сгусток. Активность фактора свертывания крови IX значительно снижена у пациентов с гемофилией В, и поэтому необходима заместительная терапия.

Введение концентрата фактора свертывания крови IX человеческий, полученного из плазмы крови человека, пациентам с гемофилией В приводит к восстановлению 30-60% активности фактора свертывания крови IX в крови.

Фактор свертывания крови IX, полученный из плазмы крови человека, является обычной составной частью плазмы человека и действует как эндогенный фактор свертывания крови IX.

Противоопухолевое средство. Талазопариб является мощным ингибитором ферментов семейства поли-(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы (PARP) - PARP1 и PARP2. Ферменты PARP участвуют в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК, таких как репарация ДНК, транскрипция генов, регуляция клеточного цикла и гибель клетки. Ингибиторы PARP оказывают цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством двух механизмов: ингибирование каталитической активности PARPи формирование комплекса PARP-ловушки, в результате чего белок PARP, связанный с ингибитором PARP, не отсоединяется легко от места повреждения ДНК, препятствуя репарации, репликации и транскрипции ДНК и, в конечном счете, вызывая апоптоз и/или гибель клетки. Обработка линий опухолевых клеток с дефектами в генах репарации ДНК талазопарибом в качестве единственного средства вызывает повышение уровня γН2АХ, который является маркером двухцепочечных разрывов ДНК, приводящих к снижению пролиферации клетки и усилению апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба также наблюдалась на полученной от пациентки ксенотрансплантатной модели рака молочной железы с наличием мутации гена BRCA, которая ранее получала терапию препаратами платины. На этой модели талазопариб снижал рост опухоли, а также повышал уровень γН2АХ и апоптоз клеток опухоли.

T_1/2 фактора свертывания крови IX человеческого длится от 16 до 30 ч, в среднем - 24 ч.

Экспозиция талазопариба, как правило, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 25 мкг до 2 мг после ежедневного приема нескольких доз. После многократного ежедневного приема 1 мг талазопариба у пациентов среднее геометрическое AUC и C_max талазопариба в плазме крови и C_ss^max находились в диапазоне от 126 (107) нг×ч/мл до 208 (37) нг×ч/мл и от 11 (90) нг/мл до 19 (27) нг/мл соответственно. После многократного ежедневного приема C_ss в плазме достигалась в течение 2-3 недель. Медиана коэффициента накопления талазопариба после многократного приема внутрь в дозе 1 мг 1 раз/сут находилась в диапазоне от 2.3 до 5.2. Талазопариб является субстратом транспортеров P-gp и BCRP.

После приема талазопариба внутрь медиана времени до достижения C_max составляла, как правило, от 1 до 2 часов после приема препарата. Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось. Однако на основании данных об экскреции через почки абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41%, при этом всосавшаяся фракция составляет не менее 69%. Прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания талазопариба. Популяционный средний кажущийся объем распределения талазопариба (V_ss/F) составлял 420 л. Связывание с белками составляет приблизительно 74% в диапазоне концентраций от 0.01 мкМ до 1 мкМ. Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приема внутрь [¹⁴С] талазопариба в однократной дозе 1 мг в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов, а талазопариб был единственным обнаруженным циркулирующим соединением, которое являлось производным препарата. В моче и кале не было обнаружено ни одного метаболита, который отдельно составлял бы более 10 % введенной дозы.

Выведение талазопариба в неизмененном виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-гликопротеин участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (± стандартное отклонение) конечный T_1/2 талазопариба из плазмы крови составлял 90 (±58) ч, а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6.5 (31%) л/ч. У 6 пациенток с распространенными солидными опухолями, получивших однократную дозу [¹⁴С] талазопариба перорально, в среднем 69% (±8.6%) и 20% (± 5.5) от всей введено радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно. Выделение неизмененного талазопариба почками являлось основным путем выведения, составляя 55% от введенной дозы, тогда как количество неизмененного талазопариба, выделенного с через кишечник, составляло 14%.

При применении концентрата фактора свертывания крови IX беременными женщинами во время контрольных клинических исследований осложнений не установлено.

Экспериментальные исследования на животных недостаточны для оценки безопасности влияния препарата на репродуктивную функцию, развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери- и постнатальное развитие ребенка.

Поэтому концентрат (или препараты) фактора свертывания крови IX можно применять при беременности и в период грудного вскармливания в случаях острой необходимости, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для женщины и ребенка.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала лечения.

Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

В случаях аллергических или анафилактических реакций введение препарата должно быть немедленно остановлено и начата при необходимости противошоковая терапия.

Основываясь на опыте применения препаратов с низкой чистотой фактора свертывания крови IX (концентрат протромбинового комплекса), имеется потенциальный риск развития тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания при лечении препаратом фактора свертывания крови IX из плазмы крови человека. В силу возможного риска тромбогенных осложнений необходимо применять меры предосторожности при использовании препарата фактора свертывания крови IX человеческого у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с заболеваниями печени, у пациентов в послеоперационный период, у новорожденных или у пациентов с риском возникновения тромбоэмболии или ДВС-синдрома. Во всех этих ситуациях потенциальное преимущество лечения препаратом фактора свертывания крови IX человеческого должно быть взвешено с учетом возможных указанных осложнений. После повторного применения фактора свертывания крови IX человеческого должен быть определен уровень ингибитора в плазме. Использование фактора свертывания крови IX человеческого в высоких дозах может быть связано с риском возникновения инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, венозных тромбозов и эмболии легких.

Когда применяются медицинские препараты, изготовленные из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключать вероятность возникновения инфекционных заболеваний в результате передачи известных и пока не известных инфекционных возбудителей. В целях уменьшения риска передачи инфекционных возбудителей осуществляется тщательный отбор доноров и заготовленной плазмы путем специального тестирования на отсутствие ВИЧ тип 1 и тип 2, HBsAg , антител к HCV. Кроме того, проводится тестирование каждого пула плазмы полимеразной цепной реакцией на выявление генома вирусного гепатита С.

В процессе производства препарата Аимафикс проводится двойная вирусинактивация (сольвент детергентный метод и термообработка при 100°С в течение 30 мин).

Препарат можно использовать в пределах сроков, указанных на упаковке. Обычно раствор прозрачный или слегка опалесцирующий. Нельзя использовать мутный раствор или при наличии в нем хлопьевидного остатка или других механических частиц.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не установлено, что применение препарата Аимафикс может отрицательно влиять на способность управлять транспортом.

Не следует начинать лечение талазопарибом до разрешения явлений гематологической токсичности (<1 степени), вызванных проводимой ранее терапией.

Необходимо принять меры предосторожности и регулярно проводить мониторинг гематологических показателей, а также оценивать признаки и симптомы, связанные с анемией, лейкопенией/нейтропенией и/или тромбоцитопенией, у пациентов, получающих талазопариб. В случае их возникновения рекомендуется коррекция дозы. Может потребоваться поддерживающая терапия, которая может включать трансфузии крови и/или тромбоцитов и/или введение колониестимулирующих факторов.

Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы PARP, включая талазопариб. В целом, МДС/ОМЛ был зарегистрирован у 2 из 584 (0.3%) пациентов с солидными опухолями, получавших терапию талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Следует выполнять клинический анализ крови до начала лечения талазопарибом и далее ежемесячно во время лечения на предмет появления признаков гематологической токсичности. Если МДС/ОМЛ подтвержден, прием талазопариба следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых при приеме талазопариба испытывают повышенную утомляемость/астению или головокружение, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Не известно взаимодействие фактора свертывания крови IX человеческого с другими лекарственными средствами.

Не следует смешивать раствор препарата Аимафикс с другими лекарственными средствами. Для введения препарата можно использовать только проверенные наборы для инъекций из прилагаемого комплекта.

Талазопариб является субстратом для трансмембранных транспортеров лекарственных препаратов P-гликопротеина и BCRP и выводится в основном посредством почечного клиренса в неизмененном виде.

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема ингибитора P-гликопротеина итраконазола в дозе 100 мг 2 раза/сут и однократного приема талазопариба в дозе 0.5 мг наблюдалось увеличение AUC_inf и C_max талазопариба приблизительно на 56% и 40%, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при однократном применении только талазопариба в дозе 0.5 мг. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение сильных ингибиторов P-гликопротеина повышает экспозицию талазопариба на 45% по сравнению с применением только талазопариба. Одновременного применения сильных ингибиторов P-гликопротеина (включая, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил) следует избегать. Если совместного применения с сильными ингибиторами P-гликопротеина избежать невозможно, необходимо снизить дозу талазопариба.

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема индуктора P-гликопротеина рифампицина в дозе 600 мг и однократного приема талазопариба в дозе 1 мг наблюдалось увеличение C_max талазопариба приблизительно на 37%, тогда как значение AUC_inf не изменялось по сравнению с таковым при применении одного талазопариба в дозе 1 мг. Эти изменения, вероятно, являются следствием суммарного эффекта индуцирования и ингибирования P-гликопротеина рифампицином в условиях данного исследования по изучению взаимодействий между лекарственными средствами. При совместном применении с рифампицином коррекция дозы талазопариба не требуется. Однако влияние других индукторов P-гликопротеина на воздействие талазопариба не изучено. Другие индукторы P-гликопротеина (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный) могут уменьшать воздействие талазопариба.

При совместном применении талазопариба с ингибиторами BCRP может увеличиваться воздействие талазопариба. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов BCRP (включая, помимо прочего, куркумин, циклоспорин). Если совместного применения сильных ингибиторов BCRP избежать нельзя, пациентов следует наблюдать на предмет возможного увеличения частоты нежелательных реакций.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих уровень кислотности, включая ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или других снижающих уровень кислотности препаратов, не оказывает значимого влияния на всасывание талазопариба.

В случае передозировки появляется угроза возникновения у пациентов тромбоэмболических осложнений или ДВС-синдрома.