Венсуэрт и Ультибро Бризхалер

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг в 2 приема (по 37.5 мг 2 раза/сут) ежедневно. Если после нескольких недель лечения не наблюдается значительного улучшения, суточную дозу можно повысить до 150 мг (по 75 мг 2 раза/сут). При тяжелой депрессии или других состояния, требующих стационарного лечения можно сразу применять 150 мг в 2 приема (по 75 мг 2 раза/сут). После этого суточную дозу можно увеличивать на 75 мг каждые 2-3 дня до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная доза - 375 мг/сут.

После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента.

Для поддерживающей терапии и профилактики рецидивов показана минимальная эффективная доза, применявшаяся при лечении депрессивного эпизода.

Пациентам с почечной недостаточностью при КК 10-30 мл/мин дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ) таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз/сут.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения сеанса гемодиализа.

При умеренной печеночной недостаточности (протромбиновое время от 14 до 18 сек) дозу следует снизить на 50%.

У пациентов пожилого возраста венлафаксин следует применять в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

По окончании лечения рекомендуется постепенно снижать дозу, по крайней мере, в течение недели и наблюдать за состоянием пациента, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой венлафаксина. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента.

Применяют ингаляционно не более 1 раза/сут.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 10 мл/мин); тяжелые нарушения функции печени; одновременный прием ингибиторов МАО; детский и подростковый возраст до 18 лет; установленная или предполагаемая беременность; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к венлафаксину.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу.

Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС /в т.ч. нестабильная стенокардия/, острый инфаркт миокарда /в т.ч. в анамнезе/, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QT_c /QT скорректированный >0.44 с/); судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препаратов для общей анестезии из группы барбитуратов; при гиперреактивности на действие бета₂-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома; нарушения функции печени тяжелой степени; заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Большинство побочных эффектов зависит от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту; редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина сыворотки крови, снижение массы тела; иногда - нарушение функциональных проб печени, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции АДГ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, гиперемия кожных покровов; иногда - постуральная гипотензия, тахикардия.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, головокружение, бессонница, нервная возбудимость, парестезии, ступор, повышение мышечного тонуса, тремор, зевота; иногда - апатия, галлюцинации, спазмы мышц, серотонинергический синдром; редко - эпилептические припадки, маниакальные реакции, а также симптомы, напоминающие ЗНС.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия (в основном - затруднения в начале мочеиспускания); иногда - задержка мочи.

Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, эрекции, аноргазмия; иногда - снижение либидо, меноррагия.

Со стороны органов чувств: нарушения аккомодации, мидриаз, нарушения зрения; иногда - нарушение вкусовых ощущений.

Дерматологические реакции: потливость; иногда - фотосенсибилизация.

Со стороны системы кроветворения: иногда - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки, тромбоцитопения; редко - удлинение времени кровотечения.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - анафилактические реакции.

Прочие: слабость, утомляемость.

После резкой отмены или снижения дозы возможны утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, диарея, бессонница, беспокойство, тревога, нервная раздражительность, дезориентация, гипомания, парестезии, потливость. Эти симптомы обычно слабо выражены и проходят без лечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Во время проведения пострегистрационных исследований - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия и сахарный диабет.

Психические нарушения: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; редко - парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, кариес зубов; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь/зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в мышцах и костях; мышечный спазм, боль в конечностях, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие реакции: часто - лихорадка, боль в грудной клетке; нечасто - периферические отеки, усталость. Во время проведения пострегистрационных исследований - дисфония.

Антидепрессант. По химической структуре венлафаксин нельзя отнести ни к одному известному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие). Он имеет две активные энантиомерные рацемические формы.

Антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват допамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров. Венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергические реакции.

Комбинированное лекарственное средство для ингаляций.

Гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения м-холинорецепторов и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация м-холиноблокатора и бета₂-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.

Гликопирроний - ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (м_1-5). Известно, что только подтипы м_1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении м₁- и м₃-рецепторов по сравнению с м₂-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным Т_1/2 препарата после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением.

Индакатерол - селективный бета₂-адреномиметик ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на β₃-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.

После приема внутрь венлафаксин хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема в дозах 25-150 мг C_max в плазме крови достигается в течение приблизительно 2.4 ч и составляет 33-172 нг/мл. Венлафаксин подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень. C_max ОДВ в плазме крови достигается приблизительно через 4.3 ч после приема и составляет 61-325 нг/мл. В диапазоне суточных доз 75-450 мг венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику. После приема во время еды время достижения C_max в плазме крови увеличивается на 20-30 мин, однако величины C_max и абсорбции не изменяются.

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27% и 30%. При многократном приеме C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Основной метаболит - ОДВ. T_1/2 венлафаксина и ОДВ составляет соответственно 5 и 11 ч. ОДВ и другие метаболиты, а также неизмененный венлафаксин выводятся почками.

У пациентов с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена. При умеренной или тяжелой почечной недостаточности общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а T_1/2 удлиняется. Снижение общего клиренса в основном наблюдается у пациентов с КК менее 30 мл/мин.

После ингаляции препарата, содержащего данную комбинацию, среднее время достижения C_max гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 мин и 5 мин соответственно.

После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает C_max в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) C_ss гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1.4-1.7 раз выше, чем после первой ингаляции. C_max гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции в рекомендуемой дозе 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. После в/в введения V_ss составил 83 л и V_z - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связывание гликопиррония с белками плазмы крови человека составляет 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум 6 раз превышают С_max в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз/сут. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от C_max и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0.5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% доставляемой дозы. Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз/сут однократно и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный Т_1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6.2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Индакатерол. Среднее время достижения C_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз/сут. C_ss вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз/сут в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2.9 до 3.8. После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (V_z) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp). Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2.5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что его выведение почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T_1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. Эффективный T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней). AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции в период лечения и немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности.

Венлафаксин и метаболит ОДВ выделяются с грудным молоком. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому при необходимости приема венлафаксина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного могут возникнуть симптомы отмены.

Применение данной комбинации при беременности возможно только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у человека. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Учитывая это обстоятельство, применение комбинации у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

У пациентов пожилого возраста венлафаксин следует применять в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением

Пациентов пожилого возраста следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия. Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения ОЦК, у пожилых пациентов может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции АДГ

С осторожностью следует применять венлафаксин после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, при нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии, тахикардии, тахиаритмии, судорогах в анамнезе, внутриглазной гипертензии, закрытоугольной глаукоме, маниакальных состояниях в анамнезе, предрасположенности к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, исходно сниженной массе тела.

У больных с депрессивными расстройствами перед началом любой лекарственной терапии следует учитывать вероятность суицидальных попыток. Поэтому для снижения риска передозировки в начале лечения следует по возможности применять венлафаксин в минимальной эффективной дозе, а пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами (в т.ч. венлафаксином), могут возникать гипоманиакальные или маниакальные состояния. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.

При возникновении эпилептических припадков лечение следует прервать.

Риск тахикардии повышается при применении венлафаксина в высоких дозах.

Во время лечения рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период уточнения или повышения дозы.

Пациентов, особенно пожилого возраста, следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения ОЦК (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции АДГ.

Во время приема препарата может наблюдаться мидриаз, в связи с чем рекомендуется контроль внутриглазного давления у больных, склонных к его повышению или страдающих закрытоугольной глаукомой.

Как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления венлафаксином. Тщательный контроль и наблюдение необходимы пациентам, имеющим в анамнезе указания на такие симптомы.

На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при проведении электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

В период лечения следует избегать приема алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Несмотря на то, что венлафаксин не влияет на психомоторные и когнитивные функции, следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может ухудшать мыслительные процессы и снижать способность к выполнению двигательных функций. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения. При возникновении такого рода нарушений степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом.

Не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими бета-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

Данная комбинация не рекомендована для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Перед началом терапии у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности, ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

При применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

При ингаляции бета₂-адреномиметиков в высоких дозах возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении головокружения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.

Прием венлафаксина можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Если применялся обратимый ингибитор МАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 ч). Терапию ингибиторами МАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата венлафаксина.

Одновременное применение венлафаксина с литием может повышать концентрацию последнего в плазме крови.

Возможно усиление эффектов галоперидола из-за повышения его концентрации в крови при совместном применении с венлафаксином.

При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, эпилептических припадков).

Основной путь выведения венлафаксина включает метаболизм с участием CYP2D6 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина в сочетании с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих обоих ферментов. Характер данного взаимодействия еще не изучен.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияние на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени).

При одновременном приеме с варфарином возможно усиление антикоагулянтного эффекта последнего.

Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.

М-холиноблокаторы. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.

Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков, данную комбинацию не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно продолжительности интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия.

Препараты, вызывающие гипокалиемию. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к повышению AUC в 1.4-2 раза и повышению C_max в 1.5 раза. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1.4-1.6 раза и C_max в 1.2 раза. Сочетанное ингибирование Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и C_max в 2 и 1.4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако C_max оставалось неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное применением двойного мощного ингибитора кетоконазола, отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более 1 года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).

Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.