Вентер и Фарестон

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, симптоматические язвы, стрессовые язвы ЖКТ, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, связанные с приемом НПВС; гиперацидный гастрит, рефлюкс-эзофагит, рефлюкс-гастрит, гастродуоденит, изжога, лекарственная язва.

Гиперфосфатемия у пациентов с уремией, находящихся на гемодиализе.

Внутрь. Дозу и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации. Длительность терапии определяется клиническим состоянием пациента и результатами обследования в динамике индивидуально лечащим врачом.

Рекомендуемая разовая доза составляет 0.5-1 г.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

При эстрогензависимом раке молочной железы рекомендуемая доза - 60 мг/сут.

При дисгормональной гиперплазии молочной железы рекомендуемая доза – 20 мг/сут.

Повышенная чувствительность к сукральфату; выраженные нарушения функции почек; детский возраст до 14 лет.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, гастралгия.

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница, сонливость, головокружение.

Дерматологические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница.

Прочие: боль в области поясницы.

Со стороны половой системы: часто - приливы крови, маточные кровотечения, влагалищные выделения; редко - гипертрофия эндометрия, полипы эндометрия; очень редко - гиперплазия эндометрия, рак эндометрия.

Со стороны нервной системы: часто - повышенная утомляемость, головокружение, отеки, тошнота, рвота, повышенная потливость, сыпь, зуд, депрессия; редко - нарушение ориентации в пространстве, бессонница, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: редко - потеря аппетита, повышение активности трансаминаз, запор; очень редко - желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболические эпизоды (тромбоз глубоких вен, тромбофлебиты и легочная эмболия).

Со стороны обмена веществ: редко - повышение массы тела, гиперкальциемия, особенно у больных с метастазами в костях.

Прочие: редко - диспноэ; очень редко - кратковременное помутнение роговицы, алопеция.

Гастропротекторное средство. Вступая во взаимодействие с белками некротизированной ткани язвы, формирует защитный слой, который предотвращает дальнейшее разрушающее действие пепсина, соляной кислоты и желчных солей. Повышает синтез простагландина, снижает активность пепсина и связывает соли желчных кислот. Ингибирует активность пепсина на 30%. Оказывает слабое антацидное действие.

Находясь в желудке и двенадцатиперстной кишке, трансформируется в полианион с множеством свободных отрицательных зарядов, которые образуют прочные связи с положительными радикалами белковоподобного экссудата (альбумин, фибриноген) слизистой оболочки. Взаимодействие с неизмененной слизистой оболочкой незначительное.

Противоопухолевое антиэстрогенное нестероидное средство, производное трифенилэтилена. Торемифен, связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или одновременно) эффект, в зависимости от длительности лечения, пола, органа-мишени и прочих особенностей.

При лечении торемифеном пациентов с раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение сывороточного холестерина и ЛПНП.

Торемифен конкурентно связывается с эстрогеновыми рецепторами и тормозит эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточной репликации. На экспериментальных моделях рака торемифен в высоких дозах оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект.

Противоопухолевый эффект торемифена на рак молочной железы опосредован антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут оказывать противоопухолевое действие.

После приема внутрь торемифен полностью абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 3 ч (2-5 ч). Прием пищи не оказывает влияния на продолжительность абсорбции, но может увеличить время достижения C_max на 1.5-2 ч. Эти изменения не имеют клинического значения.

Кинетика торемифена в плазме при приеме внутрь от 11 до 680 мг/сут имеет линейный характер.

Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) - 99.5%. C_ss при дозе 60 мг/сут составляет 0.9 (0.6-1.3) мкг/мл. Из-за медленной элиминации C_ss в плазме достигается в течение 4-6 недель.

Торемифен метаболизируется в печени путем гидроксилирования и деметилирования при участии изофермента CYP3A4 с образованием активного метаболита - N-деметилторемифена. Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, однако несколько меньшим, чем торемифен. Связывание метаболита с белками плазмы составляет более 99.9%. Средний T_1/2 N-деметилторемифена - 11 сут (4-20 сут). В сыворотке крови обнаружены еще 3 менее значимых метаболита: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен.

Концентрация в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. T_1/2 в первой фазе (распределение) составляет 4 (2-12) ч, во второй (элиминация) – 5 (2-10) сут. Торемифен выводится в основном в виде метаболитов с калом. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Около 10% дозы выводится с мочой в виде метаболитов.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 14 лет.

При необходимости одновременного применения антацидов их следует принимать за 30 мин до или через 30 мин после приема сукральфата.

При почечной недостаточности необходим контроль концентраций алюминия и фосфатов в сыворотке.

Появление сонливости и судорог может указывать на проявления токсического действия алюминия.

Кратковременное лечение может приводить к полному рубцеванию язвы, но не изменяет частоту и тяжесть рецидивов язвенной болезни после рубцевания.

Введение сукральфата через назогастральный зонд может приводить к образованию безоара (конкремент, образующийся в пищеварительном тракте и имеющий форму шарика) с другими лекарственными средствами или растворами для энтерального питания, т.к. сукральфат может связывать белок.

Перед началом лечения следует провести гинекологическое обследование. Особое внимание необходимо уделить состоянию слизистой оболочки эндометрия. Затем гинекологические обследования следует повторять не менее 1 раза в год.

Пациенты с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и высоким уровнем индекса массы тела (>30) или которые получали длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.

Торемифен не рекомендуется для лечения пациентов, у которых в анамнезе были случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний.

У некоторых пациентов может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT. Торемифен следует применять с осторожностью у пациентов (особенно преклонного возраста) с проаритмическими состояниями, такими как миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, которые могут привести к повышению риска возникновения желудочковой аритмии (включая трепетание/мерцание) и остановке сердца. При возникновении симптомов, которые могут ассоциироваться с сердечной аритмией и возникают в течение применения торемифена, терапию необходимо прекратить и сделать ЭКГ.

Не следует применять торемифен, если интервал QT_с > 500 мс.

Пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью или пациенты со стенокардией тяжелой степени, а также пациенты с метастазами в кости в начале лечения, у которых может развиться гиперкальциемия, нуждаются в тщательном мониторинге.

Информации о применении торемифена у пациентов с нестабильным течением сахарного диабета, сердечной недостаточностью или тяжелым общим состоянием отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Обычно торемифен не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, но в единичных случаях возможно головокружение, слабость и нарушение зрения. В таких случаях необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (в т.ч. варфарина) возможно уменьшение их антикоагулянтной активности.

При одновременном применении уменьшается абсорбция противомикробных средств производных фторхинолона.

При одновременном применении снижается абсорбция амитриптилина, что может привести к уменьшению его клинической эффективности.

Полагают, что при одновременном применении возможно образование хелатных комплексов с сукральфатом амфотерицина B, колистина сульфатом, тобрамицином, что может привести к уменьшению их противомикробной активности.

При одновременном применении с дигоксином возможно уменьшение абсорбции дигоксина.

Полагают, что при одновременном применении возможно небольшое уменьшение абсорбции кетоконазола и флуконазола.

При одновременном применении с левотироксином заметно уменьшается эффективность левотироксина.

При одновременном применении с сукральфатом наблюдались небольшие изменения фармакокинетики теофиллина. Полагают также, что возможно значительное уменьшение абсорбции теофиллина из лекарственных форм с замедленным высвобождением.

Полагают, что при одновременном применении возможно уменьшение абсорбции тетрациклина.

При одновременном применении уменьшается абсорбция фенитоина, сульпирида.

Описан случай уменьшения концентрации хинидина в плазме крови при одновременном применении с сукральфатом.

При одновременном применении нельзя исключить некоторого уменьшения биодоступности циметидина, ранитидина, роксатидина.

При одновременном применении снижается всасывание и показатель равновесной концентрации фенитоина.

При применении торемифена одновременно с другими препаратами, которые пролонгируют интервал QT, возможно возникновение дополнительного эффекта удлинения интервала QT. Это может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая трепетание/мерцание. Поэтому противопоказано одновременное применение со следующими препаратами: антиаритмические препараты класса I A (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультопирид); антибактериальные препараты (например, моксифлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные средства, особенно галофантрин); антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин); цизапирид, винкамин в/в, бепридил, дифеманил.

При одновременном применении препаратов, которые уменьшают почечную экскрецию кальция (тиазидные диуретики), возможно развитие гиперкальциемии.

Индукторы ферментных систем печени (например, фенобарбитал, карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и приводить к снижению C_ss торемифена в плазме крови (при данной комбинации может потребоваться удвоение суточной дозы).

При одновременном применении антиэстрогенов и антикоагулянтов (например, варфарин) возможно значительное увеличение времени кровотечения (данной комбинации следует избегать).

Некоторые препараты, ингибирующие изофермент CYP3А, способны замедлять метаболизм торемифена, что следует учитывать при одновременном применении кетоконазола, эритромицина, тролеандомицина.