Вепезид и Генотропин

• герминогенные опухоли яичка и яичников;
• рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Для детей

• нарушение роста при недостаточной секреции гормона роста;
• нарушение роста при синдроме Шерешевского-Тернера;
• нарушение роста при хронической почечной недостаточности;
• внутриутробная задержка роста;
• синдром Прадера-Вилли.

Для взрослых

• подтвержденная недостаточность гормона роста.

При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

В/в Вепезид вводят в дозе 50-100 мг/м²/сут в течение 30-60 мин, курс лечения - 4-5 дней, интервал между курсами - 3-4 недели. Также Вепезид можно вводить в/в по 100-125 мг/м² через день - в 1, 3 и 5 дни курса.

При приеме внутрь Вепезид назначают по 50 мг/м² ежедневно в течение 21 дня, с повторением циклов каждые 28 дней или по 100-200 мг/м² 5 дней подряд с интервалом 3 недели.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Перед в/в введением Вепезид разбавляют в 250 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 0.2-0.4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Перед использованием следует использовать визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Препарат вводят п/к, с целью предотвращения липоатрофии следует менять места введения препарата.

Рекомендуемые дозы для детей представлены в таблице

Начальная доза для взрослых с недостаточностью гормона роста составляет 0.15-0.3 мг (0.45-0.9 ME)/сут. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально в соответствии с возрастом и полом. Она редко превышает 1.3 мг (4 ME)/сут. Женщинам может потребоваться более высокая доза, чем мужчинам. Поскольку с возрастом нормальная физиологическая выработка гормона роста снижается, доза соответственно возрасту может быть уменьшена.

Клинические и побочные эффекты, а также определение уровня ИФР-1 в сыворотке крови могут использоваться как руководство при подборе дозы.

Генотропин 5.3 мг (16 МЕ) и 12 мг (36 МЕ) вводят п/к с помощью инъекторов Генотропин Пен 5.3 и Генотропин Пен 12 соответственно. После того как картридж вставлен в инъектор разведение препарата происходит автоматически. При разведении препарата раствор нельзя встряхивать.

• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с эпилепсией, алкоголизмом, у детей в возрасте до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

• наличие симптомов опухолевого роста, включая неконтролируемый рост доброкачественной внутричерепной опухоли (противоопухолевая терапия должна быть завершена до начала лечения Генотропином);
• критическое состояние, остро развившееся у пациентов в результате операции на открытом сердце или брюшной полости, множественной травмы и острой дыхательной недостаточности;
• тяжелые формы ожирения (соотношение масса тела/рост превышает 200%) или тяжелые респираторные нарушения у пациентов с синдромом Прадера-Вилли;
• закрытие зон роста эпифизов трубчатых костей;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете, внутричерепной гипертензии, гипотиреозе.

Со стороны системы кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Вепезида. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения Вепезида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается не часто.

Со стороны пищеварительной системы: 30-40% - обычно умеренные тошнота и рвота (отмена лечения требуется редко; показаны противорвотные препараты); возможно - диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия; иногда - временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаминаз (чаще при применении в дозах, превышающих рекомендуемые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-2% (при быстром в/в введении) - временное снижение АД (обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии; при необходимости возобновления введения Вепезида скорость введения следует уменьшить).

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД (обычно наблюдаются во время или сразу после введения Вепезида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств); редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Дерматологические реакции: не менее 66% - обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос; редко - пигментация, зуд; в одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза.

Со стороны обмена веществ: редко - метаболический ацидоз, гиперурикемия.

Местные реакции: флебит при в/в введении; при попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Прочие: редко - остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, мышечные судороги.

Побочные эффекты, обусловленные задержкой жидкости: у взрослых (>1% и <10%) - периферические отеки, пастозность нижних конечностей, артралгии, миалгии и парестезии. Эти явления обычно выражены слабо или умеренно, проявляются в течение первых месяцев лечения и убывают самопроизвольно или после уменьшения дозы препарата. Частота этих побочных эффектов зависит от дозы Генотропина, возраста пациентов и, возможно, обратно пропорциональна возрасту, в котором возникла недостаточность гормона роста. У детей данные побочные эффекты редки (>0.1% и <1%).

Со стороны ЦНС: редко (>0.01% и <0.1%) - доброкачественная внутричерепная гипертензия, возможно развитие отека зрительного нерва.

Со стороны эндокринной системы: редко (>0.01% и <0.1%) - развитие сахарного диабета типа 2. Также выявляется снижение уровня кортизола в сыворотке. Клиническая значимость этого явления представляется ограниченной.

Со стороны костно-мышечной системы: вывихи и подвывихи головки бедра, сопровождающиеся прихрамыванием, болью в бедре и колене; у пациентов с синдромом Прадера-Вилли возможно развитие сколиоза (т.к. Генотропин усиливает скорость роста); очень редко - миозит, который может быть вызван действием консерванта m-крезола, входящего в состав Генотропина.

Аллергические реакции: кожная сыпь и зуд.

Местные реакции: в месте инъекции (>1% и <10%) - сыпь, зуд, болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия.

Прочие: в единичных случаях (<0.01%) - развитие лейкоза у детей, однако частота возникновения лейкемии не отличается от таковой у детей без дефицита гормона роста.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Препарат соматотропного гормона. Представляет собой синтезированный с помощью рекомбинантных технологий соматропин, идентичный человеческому гормону роста.

У детей с недостаточностью эндогенного гормона роста и синдромом Прадера-Вилли соматропин усиливает и ускоряет линейный рост скелета.

Как у взрослых, так и у детей соматропин поддерживает нормальную структуру тела, стимулируя рост мышц и способствуя мобилизации жира. Особенно чувствительна к соматропину висцеральная жировая ткань. Помимо стимуляции липолиза, соматропин уменьшает поступление триглицеридов в жировые депо. Соматропин увеличивает концентрацию инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ-1) и ИРФ-связывающего белка (ИРФСБ-3) в сыворотке крови.

Кроме того, препарат оказывает влияние на жировой, углеводный и водно-солевой обмен.

Соматропин стимулирует рецепторы печени к ЛПНП и воздействует на профиль липидов и липопротеидов в сыворотке. В целом, назначение соматропина пациентам с дефицитом гормона роста приводит к снижению концентрации ЛПНП и аполипопротеина В в сыворотке крови. Также может наблюдаться снижение уровня общего холестерина.

Соматропин увеличивает уровень инсулина, однако при этом уровень глюкозы натощак обычно не изменяется. У детей с гипопитуитаризмом может наблюдаться гипогликемия натощак, купирующаяся на фоне приема препарата.

Соматропин восстанавливает объем плазмы и тканевой жидкости, сниженный при недостатке гормона роста; способствует задержке натрия, калия и фосфора.

Соматропин стимулирует костный метаболизм. У больных с дефицитом гормона роста и остеопорозом продолжительное лечение соматропином приводит к восстановлению минерального состава и плотности костей.

Лечение соматропином увеличивает мышечную силу и физическую выносливость.

Соматропин также увеличивает сердечный выброс, однако механизм этого эффекта пока не выяснен. Определенную роль в этом может играть уменьшение периферического сосудистого сопротивления.

У пациентов с недостаточностью гормона роста может наблюдаться снижение умственных способностей и изменения психического статуса. Соматропин повышает жизненный тонус, улучшает память и влияет на баланс нейротрансмиттеров в головном мозге.

После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. При приеме внутрь этопозид всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 50%.

Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 — 10,8 часа.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 ч. 2-16% выделяется с калом.

Всасывание и распределение

Как у здоровых лиц, так и у пациентов с недостаточностью гормона роста всасывается примерно 80% п/к введенного Генотропина. После п/к введения препарата в дозе 0.1 МЕ/кг массы тела C_max составляет 13-35 нг/мл и достигается через 3-6 ч.

V_d составляет 0.5-2.1 л/кг.

Метаболизм и выведение

Биотрансформируется в почках и печени. Средний T_1/2 после в/в введения Генотропина у пациентов с недостаточностью гормона роста составляет около 0.4 ч. При п/к введении препарата T_1/2 достигает 2-3 ч. Наблюдаемая разница, вероятно, связана с более медленным всасыванием препарата при п/к инъекции. Около 0.1% введенного препарата в неизмененном виде выводится с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Абсолютная биодоступность Генотропина при п/к введении одинакова у лиц мужского и женского пола.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста, получающие терапию Вепезидом, должны использовать надежные методы контрацепции.

Клинический опыт применения Генотропина при беременности ограничен. Поэтому при беременности следует четко оценить необходимость назначения препарата и возможный риск, связанный с этим. При нормальном протекании беременности уровень гипофизарного гормона роста заметно снижается после 20 недели, замещаясь почти полностью плацентарным к 30 неделе, в связи с чем необходимость продолжения заместительной терапии Генотропином в III триместре беременности представляется маловероятной.

Экспериментальные исследования на животных не выявили негативного влияния на плод, из чего однако не следует, что аналогичные результаты будут получены при применении Генотропина у человека.

Достоверные сведения о выведении соматропина с грудным молоком отсутствуют, однако в любом случае, всасывание интактного белка в ЖКТ ребенка крайне маловероятно.

Рекомендуемые дозы для детей представлены в таблице

Вепезид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Вепезида. Следует регулярно контролировать клеточный состав крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Вепезида. Если до начала терапии Вепезидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50 000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение Вепезида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При случайной экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят п/к инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.

Изредка у пациентов, получающих терапию Вепезидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

При работе с Вепезидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Раствор Вепезида для в/в введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Если в ходе заместительной терапии Генотропином по какой-либо причине возникает критическое состояние, до продолжения лечения следует оценить соотношение риск/польза у конкретного пациента.

Отмечались случаи смертельных исходов на фоне использования гормона роста у детей с синдромом Прадера-Вилли с одним или более из следующих факторов риска: тяжелая форма ожирения, респираторные нарушения, апноэ во сне или не идентифицированные респираторные инфекции. Другим возможным фактором риска может быть мужской пол пациента. Пациенты с синдромом Прадера-Вилли должны быть обследованы на предмет обструкции верхних дыхательных путей. Если в течение лечения возникают признаки обструкции верхних дыхательных путей (включая появление и/или усиление храпа, обструктивное апноэ или похожие клинические симптомы), лечение следует прекратить. Все пациенты с синдромом Прадера-Вилли должны быть обследованы на предмет наличия апноэ во сне и находиться под тщательным наблюдением в случае подозрения. У этих пациентов также необходимо контролировать массу тела и симптомы респираторных инфекций, при развитии которых следует как можно раньше начать максимально активную терапию.

В результате лечения Генотропином активизируется переход гормона Т₄ в Т₃, что приводит к снижению концентрации Т₄ и увеличению концентрации Т₃ в сыворотке крови. Обычно уровень этих гормонов в периферической крови остается в пределах нормы. Однако данный эффект Генотропина может вызвать гипотиреоз у пациентов со скрытой субклинической формой центрального гипотиреоза. Рекомендуется исследовать функцию щитовидной железы после начала лечения Генотропином и после изменения его дозы.

При вторичной недостаточности гормона роста, обусловленной лечением злокачественного новообразования, рекомендуется более тщательное наблюдение на предмет развития симптомов рецидива опухоли.

Лечение Генотропином назначают только тем больным с хронической почечной недостаточностью, у которых функция почек снижена более чем на 50%. Для подтверждения нарушений роста данный показатель должен контролироваться в течение года. Во время лечения Генотропином следует продолжать проведение консервативного лечения почечной недостаточности. Лечение должно быть прекращено при трансплантации почки.

Генотропин может снижать чувствительность периферических рецепторов к инсулину и, следовательно, пациенты, перед началом применения Генотропина должны быть обследованы на предмет снижения толерантности к глюкозе. Риск развития сахарного диабета типа 2 во время лечения Генотропином наиболее велик у пациентов с другими факторами риска, такими как избыточная масса тела, случаи сахарного диабета среди родственников, терапия ГКС или ранее известное нарушение толерантности к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом на фоне лечения Генотропином может потребоваться изменение дозы гипогликемических препаратов.

В случае развития миалгии или повышенной болезненности в месте инъекции Генотропина следует предположить развитие миозита. В случае подтверждения диагноза необходимо использовать форму соматропина без m-крезола.

Вывихи и подвывихи головки бедра (прихрамывание, боль в бедре и колене) могут более часто отмечаться у больных с эндокринными расстройствами, включая дефицит гормона роста. Дети, получающие гормон роста, у которых отмечается хромота, должны быть тщательно обследованы.

В случае развития на фоне приема Генотропина тяжелых или повторяющихся головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты, рекомендуется исследование глазного дна на предмет выявления отека диска зрительного нерва. В случае подтверждения отека диска зрительного нерва следует предположить наличие доброкачественной внутричерепной гипертензии. При необходимости лечение Генотропином следует временно прекратить. При возобновлении лечения необходим тщательный контроль состояния пациента.

Возможно образование антител к препарату, исследование титра антител к соматропину следует проводить в случаях отсутствия терапевтического ответа.

Препарат не эффективен, если в организме не синтезируются факторы роста или отсутствуют рецепторы к факторам роста.

У пациента перед разведением препарат может храниться в течение 1 месяца при комнатной температуре (не выше 25°С).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Генотропин не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом следует учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии

Фармацевтическое взаимодействие

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

ГКС при совместном применении снижают стимулирующее влияние Генотропина на процесс роста.

При одновременном применении Генотропина с тироксином может развиться умеренный гипертиреоз.

Генотропин при одновременном применении может увеличивать клиренс соединений, метаболизирующихся изоферментом CYP3А4 (половых гормонов, кортикостероидов, противосудорожных препаратов, циклоспорина). Клиническая значимость данного эффекта не изучена.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано.

Симптомы: можно предположить, что основными проявлениями передозировки будут токсические эффекты со стороны крови и ЖКТ.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота не существует.

Случаи передозировки препарата Генотропин неизвестны.

Симптомы: при острой передозировке возможны гипогликемия, а затем гипергликемия. Длительная передозировка может проявиться известными симптомами избытка человеческого гормона роста (акромегалия, гигантизм).

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.