Вепезид и Капд/Дпка

• герминогенные опухоли яичка и яичников;
• рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

• терминальная (декомпенсированная) стадия хронической почечной недостаточности;
• острая почечная недостаточность различного генеза.

При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

В/в Вепезид вводят в дозе 50-100 мг/м²/сут в течение 30-60 мин, курс лечения - 4-5 дней, интервал между курсами - 3-4 недели. Также Вепезид можно вводить в/в по 100-125 мг/м² через день - в 1, 3 и 5 дни курса.

При приеме внутрь Вепезид назначают по 50 мг/м² ежедневно в течение 21 дня, с повторением циклов каждые 28 дней или по 100-200 мг/м² 5 дней подряд с интервалом 3 недели.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Перед в/в введением Вепезид разбавляют в 250 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 0.2-0.4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Перед использованием следует использовать визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Раствор, после нагревания до температуры тела, вводится внутрибрюшинно через установленный хирургическим путем перитонеальный катетер. Время введения составляет от 5 до 20 минут. Раствор находится в брюшной полости 4-8 часов, согласно назначению врача, и затем сливается и заменяется на свежий. Обычно в течение суток применяют 4-х кратные обмены по 1500-2000 мл с равными интервалами времени между обменами раствора в брюшной полости. Лечение проводится каждый день, согласно установленной лечащим врачом дозе, и длится столько, сколько требуется заместительная почечная терапия.

Растворы для перитонеального диализа используются как отдельно при достижении желаемой ультрафильтрации и электролитного состава, так и в комбинации с другими растворами для перитонеального диализа. В порядке контроля эффективности лечения должны проверяться значения креатинина и мочевины с постоянными интервалами. Если нет других предписаний, используют 2000 мл раствора на сеанс лечения. Если в начале процедуры пациент отмечает дискомфорт вследствие напряжения брюшной стенки, временно дозу можно уменьшить до 500-1500 мл на процедуру.

Для детей следует использовать дозу из рассчета 30-40 мл на кг массы тела на процедуру, в зависимости от возраста, массы тела и роста.

Взрослым пациентам для одной процедуры, как правило, может быть рекомендовано 2500 или 3000 мл раствора. Концентрация глюкозы и объемы вливания зависят от массы тела, переносимости и остаточной функции почек, и назначаются лечащим врачом.

Максимально, для одной процедуры диализа, рекомендуется использовать не более 5000 мл раствора для перитонеального диализа.

Длительность применения. Препарат может быть использован для терапии неотложных состояний, а также применяться длительно, согласно назначению лечащего врача.

• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с эпилепсией, алкоголизмом, у детей в возрасте до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Противопоказания для перитонеального диализа как метода:

• заболевания, влияющие на целостность брюшной стенки или перитонеальной полости, такие как: свежая рана, ожоги или другие обширные воспалительные поражения кожи (дерматит) в районе места выхода катетера, перитонит; абдоминальная перфорация; абдоминальные операции с фиброзными спайками в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулез), внутрибрюшные опухоли, недавнее оперативное вмешательство на брюшной полости, илеус, грыжи брюшной области; внутренние или наружные абдоминальные фистулы;
• пульмонологические заболевания, особенно пневмония;
• сепсис;
• лактатный ацидоз;
• кахексия и значительная потеря массы тела, особенно если невозможно адекватное питание;
• в случаях, когда уремия не поддается терапии перитонеальным диализом;
• выраженная гиперлипидемия;
• применение у пациентов, которые физически или умственно (психоз, деменция и др.) не способны выполнять предписания врача по проведению процедур перитонеального диализа.

Противопоказания для данного специфического раствора:

• выраженная гипокалиемия;
• выраженная гиперкальциемия;
• гиповолемия;
• артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Вепезида. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения Вепезида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается не часто.

Со стороны пищеварительной системы: 30-40% - обычно умеренные тошнота и рвота (отмена лечения требуется редко; показаны противорвотные препараты); возможно - диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия; иногда - временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаминаз (чаще при применении в дозах, превышающих рекомендуемые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-2% (при быстром в/в введении) - временное снижение АД (обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии; при необходимости возобновления введения Вепезида скорость введения следует уменьшить).

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД (обычно наблюдаются во время или сразу после введения Вепезида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств); редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Дерматологические реакции: не менее 66% - обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос; редко - пигментация, зуд; в одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза.

Со стороны обмена веществ: редко - метаболический ацидоз, гиперурикемия.

Местные реакции: флебит при в/в введении; при попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Прочие: редко - остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, мышечные судороги.

Относительная потеря белков (5-15 г/сут) и аминокислот (1.2 - 3.4 г/сут) на перитонеальном диализе неизбежна, также возможны потери водорастворимых витаминов. Гипокалиемия.

Дефицит этих веществ должен восполняться адекватной диетой. В случае недостаточной пищевой компенсации потерь белков может возникнуть гипопротеинемия.

Также возможны ощущение вздутия живота; абдоминальные боли при заливе и сливе диализата; боль в плечевом суставе и диспноэ из-за поднятия диафрагмы; диспепсия; грыжи, перитонит, повышение или снижение артериального давления.

При сопутствующем сахарном диабете возможно развитие гипергликемии в связи с дополнительной нагрузкой глюкозой. Поэтому необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

КАПД/ДПКА 17 представляет собой раствор электролитов, содержащий глюкозу и лактатный буфер, вводимый внутрибрюшинно для лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности различного генеза методом перитонеального диализа (ПД).

Метод постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) характеризуется более или менее постоянным присутствием диализного раствора (обычно 2 литра) в брюшной полости, который замещается свежим раствором от 3 до 5 раз в день.

Основной принцип, лежащий в основе любой техники перитонеального диализа использование брюшины как полупроницаемой мембраны, через которую возможен обмен растворенных веществ и воды между кровью и диализным раствором путем диффузии в соответствии с их физико-химическими свойствами.

Электролитный состав раствора в основном не отличается от физиологического, хотя он адаптирован (раствор не содержит калия) для применения у пациентов с уремией, чтобы сделать возможной заместительную почечную терапию методом интраперитонеального обмена веществ и жидкости.

В течение диализной процедуры вещества, в норме выводящиеся с мочой, как например продукты азотистого метаболизма (мочевина, креатинин), неорганические фосфаты, мочевая кислота, другие растворенные вещества и вода, удаляются из организма с диализатом.

Водный баланс может поддерживаться применением растворов с различной концентрацией глюкозы, обеспечивающей удаление жидкости (ультрафильтрацию). Вторичный метаболический ацидоз компенсируется наличием лактата в диализном растворе. Лактат полностью метаболизируется до гидрокарбоната.

После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. При приеме внутрь этопозид всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 50%.

Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 — 10,8 часа.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 ч. 2-16% выделяется с калом.

Кинетика продуктов азотистого метаболизма. Отношение концентрации мочевины в диализате к концентрации в плазме (D/P) достигает равновесия после 4-часового взаимодействия как с 1.5%, так и с 4.25% растворами глюкозы. Соотношение (D/P) для креатинина составляет от 0.6 до 0.7 к 4-му часу, так и не достигая равновесия. То же справедливо и для других низкомолекулярных токсинов, таких как мочевая кислота и неорганический фосфат, D/P-соотношение которых составляет 0.6 и 0.4-0.5 соответственно.

Кинетика натрия. При постоянной (стабильной) ультрафильтрации удаление натрия коррелирует с сывороточной концентрацией натрия. Увеличение сывороточной концентрации натрия сопровождается увеличением содержания натрия в «отработанных» растворах диализата. В случае увеличения экстрацеллюлярного объема и сохранения одинаковых концентраций натрия как в плазме так и в диализате, удаление натрия может быть разделено на две фазы. Концентрация натрия в ультрафильтрате остается более низкой, чем концентрация во внеклеточной жидкости. Во второй фазе периода экспозиции натрий диффундирует в диализирующий раствор.

Кинетика калия. Калий удаляется подобно натрию, прежде всего, путем диффузии. Выведение приблизительно 30 ммоль калия достигается четырьмя 2-литровыми обменами.

Кинетика кальция. Отношение концентрации кальция в диализате к концентрации в плазме (D/P) достигает равновесия при применении любых стандартных концентраций раствора глюкозы и содержании кальция 1.75 ммоль/л в диализирующем растворе.

Кинетика магния. Отношение концентрации магния в диализате к концентрации в плазме (D/P) не достигает равновесия при применении любых стандартных концентраций раствора глюкозы и содержании магния 0.75 ммоль/л в диализирующем растворе.

Кинетика глюкозы и жидкости. Глюкоза диализата, используемая в качестве осмотического агента, абсорбируется медленно, т.о. уменьшая осмотический градиент между диализным раствором и внеклеточной жидкостью. Около 70-80 % поступившей в течении суток с диализирующим раствором глюкозы абсорбируется. Ультрафильтрация максимальна в начале экспозиции и достигает максимума спустя приблизительно 2-3 часа. К концу экспозиции, в связи с абсорбцией глюкозы, происходит снижение скорости ультрафильтрации.

Кинетика лактата. Скорость выведения лактата максимальна в начале экспозиции, и снижается в соответствии с падением диффузии лактата. Лактат абсорбируется почти полностью после 6-часовой экспозиции. При проведении стандартных процедур перитонеального диализа D- и L-лактат метаболизируется в течение 30 мин после абсорбции.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста, получающие терапию Вепезидом, должны использовать надежные методы контрацепции.

Фармакологический состав препарата не представляет риска в отношении развития плода или течения беременности, также как и в отношении ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Тем не менее, раствор для перитонеального диализа следует применять у беременных и женщин, кормящих грудью, только после тщательного сопоставления возможной пользы для матери и риска для плода и ребенка.

Вепезид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Вепезида. Следует регулярно контролировать клеточный состав крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Вепезида. Если до начала терапии Вепезидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50 000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение Вепезида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При случайной экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят п/к инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.

Изредка у пациентов, получающих терапию Вепезидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

При работе с Вепезидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Раствор Вепезида для в/в введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Разовый объем залива у детей следует определять индивидуально, в соответствии с возрастом, ростом и весом ребенка.

Во избежание гипер- или гипогидратации необходимо контролировать массу тела и баланс объемов введенной и выведенной жидкостей.

Обязательно регулярное мониторирование физикальных показателей, концентраций электролитов плазмы крови, креатинина и мочевины, белка плазмы, контроль концентрации глюкозы крови, в некоторых случаях других лабораторных параметров (напр. газы крови, кислотно-основное равновесие).

При сахарном диабете суточная доза инсулина должна коррегироваться в соответствии с возрастающей нагрузкой глюкозы. Выбор растворов для перитонеального диализа, различных по концентрации глюкозы (декстрозы) и кальция, должен осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае.

В целях снижения риска инфицирования, замену раствора или добавление в раствор других Л С необходимо проводить в строго асептических условиях. Из-за существующего риска несовместимости другие лекарственные средства могут быть добавлены в перитонеальный раствор только по назначению лечащего врача (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В этом случае раствор должен использоваться незамедлительно (без хранения) после тщательного смешивания и проверки прозрачности.

Необходимо обращать внимание на прозрачность и внешний вид выведенного раствора. Если выведенный раствор мутный, то проведение диализа следует немедленно прекратить и обратиться к лечащему врачу. Следует проводить визуальный контроль перед присоединением пакета и использованием раствора. Следует обращать внимание на отсутствие повреждений пакета, даже незначительных. Используйте раствор для перитонеального диализа только если пакет не поврежден.

Никогда не используйте пакеты с непрозрачным содержимым.

Все неиспользованные части раствора следует выбросить.

Растворы для перитонеального диализа не могут быть применены внутривенно.

При сопутствующем сахарном диабете необходим контроль концентрации глюкозы в соответствии с дополнительной нагрузкой.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом следует учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии

Фармацевтическое взаимодействие

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

Не зарегистрированы.

Следует помнить, что принимаемые лекарственные препараты могут проникать в диализат и вместе с ним выводиться из организма, поэтому может потребоваться коррекция их дозы. При назначении препаратов, содержащих кальций или витамин D следует принимать во внимание возможность гиперкальциемии.

Одновременное назначение диуретиков может вызывать нарушения водно-электролитного баланса. Уровень калия должен контролироваться особенно тщательно при сопутствующей терапии препаратами наперстянки, поскольку чувствительность к этим препаратам возрастает на фоне гипокалиемии.

Для принятия решения о добавлении различных лекарственных средств в раствор для перитонеального диализа, врачу необходимо обратить внимание на значение рН и присутствие солей, перед смешиванием обязательно проверить их совместимость.

Во избежание отложения фибрина в катетере в перитонеальный раствор можно добавлять гепарин.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано.

Симптомы: можно предположить, что основными проявлениями передозировки будут токсические эффекты со стороны крови и ЖКТ.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота не существует.

Передозировка может вызвать гиперволемию, гиповолемию, нарушение электролитного обмена, гипергликемию у больных сахарным диабетом. Лечение симптоматическое.