Вепезид и Кардиостатин

• герминогенные опухоли яичка и яичников;
• рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

• первичная гиперхолестеринемия (типа IIа и IIb) с высоким содержанием ЛПНП (не корригируемая специальной диетой и физической нагрузкой);
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия;
• коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС (с целью замедления его прогрессирования).

При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

В/в Вепезид вводят в дозе 50-100 мг/м²/сут в течение 30-60 мин, курс лечения - 4-5 дней, интервал между курсами - 3-4 недели. Также Вепезид можно вводить в/в по 100-125 мг/м² через день - в 1, 3 и 5 дни курса.

При приеме внутрь Вепезид назначают по 50 мг/м² ежедневно в течение 21 дня, с повторением циклов каждые 28 дней или по 100-200 мг/м² 5 дней подряд с интервалом 3 недели.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Перед в/в введением Вепезид разбавляют в 250 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 0.2-0.4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Перед использованием следует использовать визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Начальная доза составляет при гиперхолестеринемии - 10-20 мг 1 раз/сут, вечером; при атеросклерозе - 20-40 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают каждые 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 или 2 приема (во время завтрака и ужина).

В случае снижения концентрации общего холестерина в плазме до 140 мг/дл (3.6 ммоль/л) или ЛПНП до 75 мг/дл (1.94 ммоль/л) дозу Кардиостатина следует уменьшить. Для пациентов, одновременно получающих иммунодепрессанты, фибраты, никотинамид суточная доза не должна превышать 20 мг.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) не следует назначать препарат в дозе, превышающей 20 мг/сут.

Препарат принимают внутрь во время еды. В случае пропуска очередной дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующего приема, увеличивать дозу не следует.

• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с эпилепсией, алкоголизмом, у детей в возрасте до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

• заболевания печени в острой фазе;
• повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии;
• общее тяжелое состояние пациента;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при заболеваниях печени (в анамнезе), при хроническом алкоголизме, трансплантации органов, сопутствующей иммунодепрессивной терапии, хронической почечной недостаточности, в период проведения ургентных хирургических манипуляций (в т.ч. стоматологических), при одновременном приеме гемфиброзила и других фибратов, никотинамида (более 1 г/сут) из-за риска развития миопатии.

Со стороны системы кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Вепезида. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения Вепезида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается не часто.

Со стороны пищеварительной системы: 30-40% - обычно умеренные тошнота и рвота (отмена лечения требуется редко; показаны противорвотные препараты); возможно - диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия; иногда - временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаминаз (чаще при применении в дозах, превышающих рекомендуемые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-2% (при быстром в/в введении) - временное снижение АД (обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии; при необходимости возобновления введения Вепезида скорость введения следует уменьшить).

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД (обычно наблюдаются во время или сразу после введения Вепезида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств); редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Дерматологические реакции: не менее 66% - обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос; редко - пигментация, зуд; в одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза.

Со стороны обмена веществ: редко - метаболический ацидоз, гиперурикемия.

Местные реакции: флебит при в/в введении; при попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Прочие: редко - остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, мышечные судороги.

Со стороны пищеварительной системы: изжога, тошнота, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, сухость во рту, нарушение вкуса, анорексия, гастралгия, холестатическая желтуха, гепатит, острый панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, повышение уровня билирубина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, общая слабость, бессонница, судороги, парестезии, нарушения психики.

Со стороны органа зрения: "туман" перед глазами, помутнение хрусталика, катаракта, атрофия зрительного нерва.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миозит, миопатия, рабдомиолиз (при одновременном применении с циклоспорином, гемфиброзилом или никотиновой кислотой), артралгия, повышение активности КФК.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, повышение СОЭ, положительный анализ на антиядерные антитела.

Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз, кожная сыпь, зуд.

Прочие: снижение потенции, острая почечная недостаточность (обусловленная рабдомиолизом), боль в грудной клетке, сердцебиение.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Гиполипидемический препарат. Ингибитор эндогенного синтеза холестерина. Нарушает ранние этапы синтеза холестерина в печени.

В организме ловастатин образует свободную β-гидроксикислоту, которая конкурентно ингибирует ГМК-КоА-редуктазу и нарушает ее превращение в мевалонат, в результате чего снижается синтез холестерина и усиливается его катаболизм.

Снижает содержание триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови, умеренно повышает содержание ЛПВП. Значительно уменьшает количество апопротеина В, входящего в состав ЛПНП, и других циркулирующих компонентов ЛПНП.

Выраженный терапевтический эффект препарата наблюдается в течение 2 недель лечения, максимальный достигается через 4-6 недель с момента начала лечения.

Кардиостатин эффективен при первичной гиперхолестеринемии у больных с неосложненным компенсированным сахарным диабетом 1 и 2 типа.

После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. При приеме внутрь этопозид всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 50%.

Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 — 10,8 часа.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 ч. 2-16% выделяется с калом.

Всасывание

Из ЖКТ всасывается медленно и не полностью - около 30% принятой дозы, прием натощак снижает абсорбцию на 30%. C_max в плазме крови отмечается через 2-4 ч, затем уровень в плазме крови быстро снижается, составляя через 24 ч 10% от максимума.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 95%. Клиренс ловастатина и его активных метаболитов при однократном назначении на ночь достигается на 2-3 сутки терапии и в 1,5 раза выше, чем после однократного приема. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Распределение

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень, окисляется до бета-гидроксикислоты, ее 6-оксипроизводного и других метаболитов, часть из которых фармакологически активны (блокируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу).

Выведение

T_1/2 - 3 ч. Выводится через кишечник - 83%, почками 10%.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста, получающие терапию Вепезидом, должны использовать надежные методы контрацепции.

Вепезид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Вепезида. Следует регулярно контролировать клеточный состав крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Вепезида. Если до начала терапии Вепезидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50 000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение Вепезида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При случайной экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят п/к инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.

Изредка у пациентов, получающих терапию Вепезидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

При работе с Вепезидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Раствор Вепезида для в/в введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления необъяснимых болей в мышцах, слабости мышц, особенно сопровождающихся лихорадкой, следует немедленно сообщить об этом врачу.

В случае стойкого повышения активности трансаминаз и/или КФК препарат следует отменить.

При общем тяжелом состоянии пациента вследствие какого-либо заболевания следует прервать терапию на длительное время или отменить препарат.

В период лечения больные должны соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина.

Контроль лабораторных показателей

При длительной терапии показан биохимический контроль функции печени. Активность печеночных трансаминаз определяют до начала терапии, каждые 8 недель в течение первого года терапии, далее - не реже 1 раза в полгода. Пациентам, у которых суточная доза составляет 80 мг, следует проводить исследование 1 раз в 3 месяца. При повышении активности трансаминаз исследование необходимо повторить и в последующем проводить его более часто. Терапию следует прекратить, если активность АСТ и/или АЛТ в 3 раза превышает ВГН.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом следует учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии

Фармацевтическое взаимодействие

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

Одновременный прием иммунодепрессантов, гемфиброзила, никотиновой кислоты, циклоспорина, эритромицина, противогрибковых препаратов из группы азолов увеличивает риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью.

Одновременный прием Кардиостатина усиливает антикоагулянтный эффект непрямых антикоагулянтов и риск возникновения кровотечений. В случае совместного приема необходим регулярный контроль протромбинового времени.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность ловастатина (применение Кардиостатина возможно через 4 ч после приема указанных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект).

Циклоспорин при одновременном применении повышает плазменный уровень метаболитов ловастатина.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано.

Симптомы: можно предположить, что основными проявлениями передозировки будут токсические эффекты со стороны крови и ЖКТ.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота не существует.