Вепезид и Мамомит

• герминогенные опухоли яичка и яичников;
• рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Рак молочной железы с метастазами в период постменопаузы или после овариэктомии (особенно у больных с эстрогензависимыми опухолями), рак предстательной железы.

Синдром Иценко-Кушинга, вызванный гиперплазией коры надпочечников, аденомой или карциномой коры надпочечников (в т.ч. в до- и послеоперационном периоде, в неоперабельных случаях), а также эктопической продукцией АКТГ. Гиперальдостеронизм.

При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

В/в Вепезид вводят в дозе 50-100 мг/м²/сут в течение 30-60 мин, курс лечения - 4-5 дней, интервал между курсами - 3-4 недели. Также Вепезид можно вводить в/в по 100-125 мг/м² через день - в 1, 3 и 5 дни курса.

При приеме внутрь Вепезид назначают по 50 мг/м² ежедневно в течение 21 дня, с повторением циклов каждые 28 дней или по 100-200 мг/м² 5 дней подряд с интервалом 3 недели.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Перед в/в введением Вепезид разбавляют в 250 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 0.2-0.4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Перед использованием следует использовать визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с эпилепсией, алкоголизмом, у детей в возрасте до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Со стороны системы кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Вепезида. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения Вепезида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается не часто.

Со стороны пищеварительной системы: 30-40% - обычно умеренные тошнота и рвота (отмена лечения требуется редко; показаны противорвотные препараты); возможно - диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия; иногда - временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаминаз (чаще при применении в дозах, превышающих рекомендуемые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-2% (при быстром в/в введении) - временное снижение АД (обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии; при необходимости возобновления введения Вепезида скорость введения следует уменьшить).

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД (обычно наблюдаются во время или сразу после введения Вепезида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств); редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Дерматологические реакции: не менее 66% - обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос; редко - пигментация, зуд; в одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза.

Со стороны обмена веществ: редко - метаболический ацидоз, гиперурикемия.

Местные реакции: флебит при в/в введении; при попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Прочие: редко - остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, мышечные судороги.

Со стороны ЦНС: редко - спутанность сознания, сонливость, вялость (эти явления проходят, как правило, через 6-8 недель лечения), головная боль, головокружение, депрессия; при применении высоких доз - атаксия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, холестаз.

Со стороны эндокринной системы: недостаточность коры надпочечников, угнетение функции щитовидной железы (при длительном применении), маскулинизация и гирсутизм.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка; в отдельных случаях - эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Прочие: артериальная гипотензия (связанная с подавлением продукции альдостерона); миалгии.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Противоопухолевое средство. Ингибитор фермента ароматазы, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов. Эффективно угнетает синтез кортизола, в меньшей степени - синтез других стероидов (в т.ч. тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона). Оказывает также выраженное угнетающее действие на процесс превращения андрогенов в эстрогены в различных органах и тканях.

После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. При приеме внутрь этопозид всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 50%.

Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 — 10,8 часа.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 ч. 2-16% выделяется с калом.

При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 1.5 ч. Связывание с белками составляет 20-25%. Метаболизируется в печени с образованием N-ацетиламиноглутетимида.

T_1/2 составляет 12.5 ч, после длительного применения уменьшается до 7 ч, т.к. аминоглутетимид является индуктором микросомальных ферментов печени, что увеличивает скорость собственного метаболизма. Выводится почками - 34-54% в неизмененном виде.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста, получающие терапию Вепезидом, должны использовать надежные методы контрацепции.

Аминоглутетимид противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать негормональные средства контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное и тератогенное действие аминоглутетимида.

Вепезид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Вепезида. Следует регулярно контролировать клеточный состав крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Вепезида. Если до начала терапии Вепезидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50 000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение Вепезида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При случайной экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят п/к инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.

Изредка у пациентов, получающих терапию Вепезидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

При работе с Вепезидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Раствор Вепезида для в/в введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной и после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, гипотиреозом и нарушениями функции почек.

С осторожностью применяют у лиц пожилого возраста из-за повышенного риска развития токсических эффектов (прежде всего в отношении ЦНС).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, применяющих аминоглутетимид, при хирургических вмешательствах, травмах и стрессовых состояниях. При тяжелых травмах или шоке аминоглутетимид следует временно отменить.

В процессе лечения следует регулярно контролировать АД, функцию щитовидной железы, картину периферической крови, активность трансаминаз печени, ЩФ и уровень билирубина в плазме крови.

При синдроме Иценко-Кушинга необходим регулярный контроль уровня кортизола в плазме крови для коррекции доз аминоглутетимида.

В случае развития гипотиреоза следует назначить заместительную терапию тироксином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения пациент должен избегать вождения автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом следует учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии

Фармацевтическое взаимодействие

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

При одновременном применении аминоглутетимид снижает эффективность дигоксина и теофиллина.

При одновременном применении аминоглутетимид, являясь индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P450, повышает скорость метаболизма непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, ГКС и минералокортикоидов.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано.

Симптомы: можно предположить, что основными проявлениями передозировки будут токсические эффекты со стороны крови и ЖКТ.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота не существует.