Вепезид и Но-шпалгин

• герминогенные опухоли яичка и яичников;
• рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

• головная боль различного генеза, включая головную боль напряжения (острые и хронические формы), сосудистого генеза, а также головная боль в результате переутомления или после острого стресса.

При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

В/в Вепезид вводят в дозе 50-100 мг/м²/сут в течение 30-60 мин, курс лечения - 4-5 дней, интервал между курсами - 3-4 недели. Также Вепезид можно вводить в/в по 100-125 мг/м² через день - в 1, 3 и 5 дни курса.

При приеме внутрь Вепезид назначают по 50 мг/м² ежедневно в течение 21 дня, с повторением циклов каждые 28 дней или по 100-200 мг/м² 5 дней подряд с интервалом 3 недели.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Перед в/в введением Вепезид разбавляют в 250 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 0.2-0.4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Перед использованием следует использовать визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Препарат предназначен для приема внутрь. Для достижения быстрого обезболивающего действия рекомендуется принимать препарат натощак (до еды или через 2 ч после еды) и запивать 1 стаканом воды.

Взрослые и дети старше 12 лет: при головной боли однократная доза составляет 1-2 таб., при необходимости препарат в этой дозе можно принимать повторно каждые 8 ч.

При коротком (не более 3 дней) курсе лечения максимальная суточная доза составляет 6 таб., а при длительном лечении (более 3 дней) суточная доза не должна превышать 4 таб.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет: однократная доза составляет 0.5-1 таб., препарат в этой дозе можно принимать повторно каждые 10-12 ч. Максимальная суточная доза составляет 2 таб.

Пациентам пожилого возраста при отсутствии серьезных функции печени и почек рекомендуется принимать препарат в обычной дозе, предназначенной для взрослых.

• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с эпилепсией, алкоголизмом, у детей в возрасте до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

• тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность (снижение сердечного выброса);
• AV-блокада II-III степени;
• дыхательная недостаточность;
• обострение бронхиальной астмы;
• хронический алкоголизм и наркомания;
• состояние после черепно-мозговой травмы;
• внутричерепная гипертензия;
• заболевания крови (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• лечение ингибиторами МАО и период до 14 дней после его окончания;
• детский возраст до 6 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• лечение другими препаратами, содержащими парацетамол;
• головная боль, вызванная приемом лекарственных средств (анальгетиков, эрготамина);
• токсическая диспепсия, диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного применением цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов (из-за содержания в составе препарата кодеина);
• острое угнетение дыхательного центра (связи с наличием в составе препарата кодеина);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при синдроме Жильбера (конституционной гипербилирубинемии) и других доброкачественных гипербилирубинемиях; у пациентов пожилого возраста, у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с артериальной гипотензией (возможность усиления артериальной гипотензии из-за наличия в составе препарата дротаверина); у пациентов, получающих длительную антикоагулянтную терапию (возможен только кратковременный прием препарата, т.к. при длительном приеме парацетамола у таких пациентов увеличивается риск развития кровотечения).

Со стороны системы кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Вепезида. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения Вепезида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается не часто.

Со стороны пищеварительной системы: 30-40% - обычно умеренные тошнота и рвота (отмена лечения требуется редко; показаны противорвотные препараты); возможно - диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия; иногда - временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаминаз (чаще при применении в дозах, превышающих рекомендуемые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-2% (при быстром в/в введении) - временное снижение АД (обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии; при необходимости возобновления введения Вепезида скорость введения следует уменьшить).

Аллергические реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД (обычно наблюдаются во время или сразу после введения Вепезида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств); редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Дерматологические реакции: не менее 66% - обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос; редко - пигментация, зуд; в одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза.

Со стороны обмена веществ: редко - метаболический ацидоз, гиперурикемия.

Местные реакции: флебит при в/в введении; при попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Прочие: редко - остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, мышечные судороги.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%), редко (0.01%-0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД, сердцебиение.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, запор, панкреатит (из-за содержания в составе препарата кодеина).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: при приеме препарата в высоких дозах, особенно длительно, возможно токсическое поражение печени, а при приеме препарата в очень высоких дозах (превышающих рекомендованные дозы) может развиться опасное для жизни поражение печени (необратимый некроз печеночной ткани).

Со стороны системы кроветворения: редко - нарушения кроветворения (агранулоцитоз, тромбоцитопения).

Дерматологические реакции: у пациентов с повышенной чувствительностью возможны сыпь, гиперемия кожи.

Аллергические реакции: очень редко - системные аллергические реакции, в т.ч. бронхоспазм, сенная лихорадка, отек слизистой оболочки носа; преходящая метгемоглобинемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при длительном приеме в высоких дозах возможно снижение функции почек.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Спазмоанальгетик.

Парацетамол оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие главным образом за счет ингибирования синтеза простагландинов в ЦНС и в меньшей степени - в периферических тканях.

Дротаверин - производное изохинолина, оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру. В его механизме действия главным является ингибирование фермента ФДЭ4 с последующим повышением концентрации цАМФ, которое приводит к инактивации киназы легких цепей миозина (КЛЦМ), вследствие этого происходит расслабление гладкой мускулатуры, независимо от типа вегетативной иннервации.

Кодеин - противокашлевое средство центрального действия. Обладает как собственным анальгезирующим действием, так и способностью усиливать анальгезирующее действие парацетамола. Эти эффекты кодеина осуществляются путем возбуждения опиоидных μ- и κ-рецепторов в ЦНС и периферических тканях, участвующих в передаче болевых импульсов. Это приводит к стимуляции антиноцицептивной системы и снижению возбудимости болевых центров.

После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. При приеме внутрь этопозид всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 50%.

Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 — 10,8 часа.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 ч. 2-16% выделяется с калом.

Парацетамол

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из тонкой кишки. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин

Распределение

Парацетамол слабо связывается с белками плазмы и эритроцитами. Его распределение является быстрым и равномерным.

Метаболизм и выведение

T_1/2 парацетамола из плазмы составляет 2 ч. Парацетамол метаболизируется в печени, его метаболиты выводятся почками путем клубочковой фильтрации. Около 85% принятой дозы выводится в форме глюкуронидов, 2% - в форме сульфатов, 3% - в неизмененном виде. Примерно 10% принятой дозы обезвреживается в печени путем конъюгации с глутатионом.

Кодеин

Всасывание

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч

Распределение

Кодеин умеренно связывается с белками плазмы и быстро распределяется, накапливаясь в почках, легких, печени и скелетных мышцах, в то время как ткани головного мозга не способны накапливать кодеин. Кодеин проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

T_1/2 кодеина из плазмы составляет 2.5-3.5 ч. В печени кодеин быстро превращается в морфин и норкодеин. Кодеин и его метаболиты выводятся почками, главным образом в форме глюкуронидов. В течение 24 ч с мочой выделяется 86% принятой дозы.

Дротаверин

Всасывание

Дротаверин после приема внутрь быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови достигается через 45-60 мин.

Распределение

Поступивший в системный кровоток дротаверин на 95-98% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, α- и β-глобулинами.

Дротаверин проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

T_1/2 дротаверина из плазмы составляет 2.4 ч, биологический T_1/2 - 8-10 ч. Метаболизм дротаверина осуществляется в печени. Более 50% принятой дозы выводится с мочой, 30% - с калом.

Комбинация парацетамол + дротаверин + кодеин

Изучение фармакокинетики комбинации парацетамол + дротаверин + кодеин показало, что C_ss активных веществ препарата устанавливается на 6-й день при применении 1 раз/сут и на 3-й день - при применении 2 раза/сут.

Как при однократном, так и при курсовом приеме препарата кодеин не оказывает влияния на фармакокинетику парацетамола и дротаверина, а парацетамол не влияет на фармакокинетику кодеина. Дротаверин и парацетамол не взаимодействуют на уровне связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro показано, что парацетамол (в терапевтическом диапазоне доз) неспецифически угнетает метаболизм дротаверина, что увеличивает T_1/2 последнего в 2-7 раз, поэтому возможно, что in vivo он также может угнетать метаболизм дротаверина.

Комбинация парацетамол + дротаверин + кодеин увеличивает значения AUC_0-24 и C_max дротаверина, которые находятся в интервале 463.4-830.2 нг×ч/л и 132-171 нг/мл соответственно, то есть применение комбинации увеличивает относительную биодоступность дротаверина. Аналогичное явление было показано также и для парацетамола. Эта комбинация увеличивает значения AUC_0-24 парацетамола и значительно снижает его клиренс. Значения C_max, AUC_0-24 и клиренса парацетамола находились в интервале 5495-6752 нг/мл, 21760.8-26524.7 нг×ч/л, 365-418 мл/мин соответственно. Это может обеспечивать более выраженное обезболивающее действие с несколько большей продолжительностью.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста, получающие терапию Вепезидом, должны использовать надежные методы контрацепции.

В настоящее время недостаточно данных по применению препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Но-шпалгин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Вепезид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Вепезида. Следует регулярно контролировать клеточный состав крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Вепезида. Если до начала терапии Вепезидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50 000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение Вепезида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При случайной экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят п/к инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.

Изредка у пациентов, получающих терапию Вепезидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

При работе с Вепезидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Раствор Вепезида для в/в введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Применение препарата более 3 дней возможно только под контролем врача.

При применении препарата более 3 дней и/или в высоких дозах необходимо контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также сывороточные концентрации креатинина и печеночных ферментов. Клинические и лабораторные симптомы гепатотоксического эффекта начинают проявляться в течение 48-72 ч после приема препарата в высоких дозах.

Для быстрого купирования боли не рекомендуется принимать препарат во время приема пищи.

Не следует превышать рекомендованную дозу.

При умеренной или средней степени тяжести почечной и печеночной недостаточности дозу следует устанавливать индивидуально в зависимости от тяжести нарушений функций этих органов.

У пациентов, получающих непрямые антикоагулянты, Но-шпалгин рекомендуется только для кратковременного обезболивания, т.к. при его длительном приеме возрастает риск развития кровотечения.

В связи с присутствием в составе препарата дротаверина следует соблюдать особую осторожность при его применении у пациентов с артериальной гипотензией.

В связи с содержанием в составе препарата кодеина, Но-шпалгин следует применять под медицинским наблюдением из-за возможности развития кодеиновой зависимости.

При отмене препарата после длительного применения возможно развитие симптомов отмены (возбуждение, бессонница).

При приеме препарата употребление алкогольных напитков запрещается.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинструктированы о том, что в случае появления головокружения или сонливости после приема препарата следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом следует учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии

Фармацевтическое взаимодействие

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное дротаверином

Как и при применении других ингибиторов ФДЭ, таких как папаверин, возможно уменьшение эффектов леводопы, т.е. у пациентов возможно усиление тремора и ригидности.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное парацетамолом

При одновременном применении с препаратами, способными индуцировать печеночные ферменты (салициламид, барбитураты, противоэпилептические средства, трициклические антидепрессанты, алкоголь, рифампицин) возможно повышение концентрации токсических метаболитов парацетамола.

При одновременном применении увеличивается T_1/2 и усиливается токсичность хлорамфеникола.

При одновременном приеме с доксорубицином увеличивается риск поражения печени.

При одновременном приеме снижается эффективности урокозурических средств.

Метоклопрамидом и домперидон усиливают абсорбцию парацетамола.

Колестирамин уменьшает абсорбцию парацетамола.

При длительном применении препарата на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами повышается протромбиновое время и риск развития кровотечений.

Парацетамол в высоких дозах препятствует действию инсулина.

Парацетамол способен увеличивать абсорбцию ионов железа (Fe²⁺).

Лекарственное взаимодействие, обусловленное кодеином

Лекарственные средства, обладающие угнетающим действием на ЦНС (снотворные средства, средства для наркоза, опиоидные анальгетики, седативные средства, анксиолитики, трициклические антидепрессанты и антипсихотические средства) усиливают угнетающее действие кодеина на ЦНС.

Кодеин способен усиливать эффекты алкоголя на ЦНС.

При одновременном применении циклизина с агонистами опиоидных рецепторов, включая кодеин, возможно нивелирование гемодинамических эффектов опиоидов.

Циметидин и другие блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов способны замедлять метаболизм некоторых агонистов опиоидных рецепторов, в связи с чем при их одновременном приеме возможно усиление действия кодеина.

За счет своего влияния на ЖКТ агонисты опиоидных рецепторов способны замедлять всасывание мексилетина.

Агонисты опиоидных рецепторов оказывают эффекты, противоположные эффектам цизаприда, метоклопрамида, домперидона.

Ритонавир и возможно другие ингибиторы ВИЧ-протеазы способны увеличивать AUC некоторых агонистов опиоидных рецепторов.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано.

Симптомы: можно предположить, что основными проявлениями передозировки будут токсические эффекты со стороны крови и ЖКТ.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота не существует.

Симптомы: основными симптомами передозировки кодеина являются тошнота, рвота, недостаточность кровообращения, холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение АД, нервозность, усталость, брадикардия, резкая слабость, угнетение дыхания, гипотермия, тревожность, миоз, судороги, в тяжелых случаях - потеря сознания, остановка дыхания, кома.

После передозировки парацетамола состояние пациентов в течение 3 дней может оставаться удовлетворительным, т.к. симптомы поражения печени появляются позже. Изменения, развивающиеся в клетках печени в результате передозировки, вызываются накоплением очень токсичных промежуточных продуктов метаболизма парацетамола. Ранними признаками поражения печени являются: бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, повышенное потоотделение и слабость. При тяжелой передозировке развивается печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия; панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых развивается при приеме 10 г парацетамола и более.

При передозировке дротаверина возможно нарушение AV-проводимости, снижение возбудимости сердечной мышцы, возможны остановка сердца и паралич дыхательного центра.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и применение солевых слабительных. Лечение должно быть направлено на поддержание жизненно важных функций организма, в случае угнетения дыхания может потребоваться проведение ИВЛ, ингаляция кислорода, введение налоксона, а при признаках поражения печени - применение антидота парацетамола - ацетилцистеина (донатор SH-групп) и метионина (предшественника глутатиона).