Вепрена и Тимексон

• лечение постменопаузального остеопороза;
• боли в костях, связанные с остеолизом и/или остеопенией;
• болезнь Педжета (деформирующий остеит);
• нейродистрофические заболевания (синонимы: альгонейродистрофия, атрофия Зудека) различной этиологии, обусловленные различными предрасполагающими факторами, в т.ч. такими как посттравматический остеопороз, рефлекторная дистрофия, плечелопаточный синдром, каузалгии, лекарственные нейротрофические нарушения.

• рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

Препарат применяют интраназально.

Рекомендуется введение назального спрея производить поочередно: то в один, то в другой носовой ход.

Для лечения остеопороза: рекомендуется 200 ME в сут.

С целью профилактики прогрессивной потерн костной массы одновременно с применением назального спрея рекомендуется назначение адекватных доз кальция и витамина D. Лечение следует проводить в течение длительного времени.

При болях в костях, связанных с остеолиозом и/или остеопенией: суточная доза препарата составляет 200 - 400 ME ежедневно. Суточная доза, составляющая 200 ME, может быть введена за 1 раз. Более высокие дозы следует разделять на несколько введений. Дозу следует корректировать с учетом индивидуальных потребностей больного. Для достижения полного анальгетического эффекта может потребоваться несколько дней. При проведении длительной терапии начальную суточную дозу обычно уменьшают и/или увеличивают интервал между введениями.

Продолжительность лечения составляет минимум 3 месяца, при необходимости она может быть больше. Суточную дозу следует корректировать с учетом индивидуальных потребностей больного.

Болезнь Педжета: суточная доза препарата 200 ME. В некоторых случаях в начале лечения может потребоваться доза 400 ME сутки, назначаемая в несколько введений.

При болезни Педжета продолжительность лечения должна составлять от нескольких месяцев до нескольких лет. На фоне лечения отмечается существенное снижение концентрации щелочной фосфатазы в крови и экскреции гидроксипролина с мочой, иногда до нормальных значений. В отдельных случаях после начального снижения значения этих показателей, возможно вновь их повышение. В этих случаях врач, руководствуясь клинической картиной, должен решить, следует ли отменять лечение и когда его можно возобновить. Через один или несколько месяцев после отмены лечения нарушения метаболизма костной ткани могут возникнуть вновь; в этом случае потребуется проведение нового курса.

Нейродистрофические заболевания: суточная доза препарата 200 ME, ежедневно в течение 2-4 недель. Возможно дополнительное назначение по 200 ME через день в течение 6 недель в зависимости от динамики состояния пациента.

Применение у пациентов пожилого возраста и отдельных групп пациентов: по известным данным, пациентам пожилого возраста и больным со снижением функции почек или печени нет необходимости изменять режим дозирования препарата.

Правила применения:

• Никогда не встряхивайте флакон, так как это может привести к образованию пузырьков воздуха внутри флакона и, в результате, к неправильному дозированию препарата.
• Первое применение: снимите защитный колпачок, далее, удерживая устройство одной или двумя руками строго вертикально, надавите на поршень три раза, что позволит воздуху выйти из трубочки. Возможное разбрызгивание раствора предусмотрено и не влияет на последующее количество доз.
• Последующее использование: снимите защитный колпачок. Слегка наклоните голову вперед и вставьте наконечник в носовой ход. Для более равномерного распределения раствора наконечник должен располагаться на одной линии с носовым ходом. Нажмите на поршень один раз. Выньте наконечник из носа и сделайте несколько энергичных вдохов носом для предупреждения вытекания препарата. Не следует прочищать нос сразу после применения препарата. Если назначено два введения за один прием, то второе введение следует сделать в другой носовой ход.

Аккуратно протрите наконечник чистой сухой тканью, обязательно наденьте защитный колпачок.

Препарат применяют в виде п/к инъекций.

Рекомендуемая доза - по 20 мг глатирамера ацетата (один заполненный раствором препарата шприц для инъекций) 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно в одно и то же время дня, минимальный интервал между инъекциями – 24 ч.

Препарат не предназначен для в/в или в/м введения.

В настоящее время данные о длительности курса лечения отсутствуют. Решение о назначении длительного курса лечения должен принимать лечащий врач в каждом конкретном случае.

Пациентам рекомендуется пройти обучение по технике самостоятельного проведения инъекций. Первая инъекция (а также 30 мин после нее) должна проходить под наблюдением квалифицированного специалиста. Для снижения риска появления раздражения или боли в области инъекций каждый раз необходимо менять место инъекции.

Каждый шприц с глатирамера ацетатом предназначен только для однократного применения.

Проспективные, рандомизированные, клинически контролируемые исследования среди детей и подростков не проводились. Тем не менее, немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что профиль безопасности у подростков в возрасте от 12 до 18 лет, ежедневно получавших глатирамера ацетат п/к, аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых. Нет достоверной информации о возможности применения глатирамера ацетата у детей младше 12 лет для того, чтобы рекомендовать лечение. Таким образом, глатирамера ацетат не должен применяться для данной возрастной группы.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов пожилого возраста не изучались.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучались.

Рекомендации для пациентов по применению препарата

1. Следует убедиться в том, что есть все необходимое для инъекции: одноразовый шприц, заполненный раствором препарата, контейнер для использованных шприцев, ватный тампон, смоченный спиртом.
2. Перед инъекцией удалить этикетку с контурной ячейковой упаковки и извлечь одноразовый шприц.
3. Выдержать шприц с раствором при комнатной температуре не менее 20 мин.
4. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
5. Внимательно осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменений цвета раствора препарат не следует применять.
6. Выбрать место для инъекции. Возможные зоны для инъекций обозначены на рис.1 и 2: руки, бедра, ягодицы, живот (следует избегать зоны примерно 5 см вокруг пупка). Не следует проводить инъекцию в болезненные места, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками. Выбирая новое место, можно уменьшить неприятные ощущения и боль во время инъекции. Внутри каждой инъекционной зоны достаточно места для нескольких инъекций. Рекомендуется составить схему мест инъекций и иметь ее при себе. Для инъекций на ягодицах и руках потребуется помощь другого человека.

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций.

Рис. 2. Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.

1. Снять защитный колпачок с иглы.
2. Предварительно обработав место инъекции ватным тампоном, смоченным спиртовым раствором, слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис.3).
3. Располагая иглу шприца перпендикулярно месту инъекции (рис. 4), проколоть кожу и, равномерно надавливая на поршень шприца, ввести его содержимое в место инъекции.

Рис. 3.

Рис. 4.

1. Удалить иглу движением шприца перпендикулярно месту инъекции.
2. Поместить шприц в контейнер для использованных шприцев.

Если пациент забыл ввести препарат Тимексон , необходимо сделать инъекцию немедленно, как только пациент вспомнит об этом. Нельзя вводить двойную дозу препарата.

Повышенная чувствительность к синтетическому кальцитонину лосося или любому другому компоненту препарата.

Препарат не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Кальцитонин не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, не проникает через плацентарный барьер.

Клинических данных по безопасности применения препарата в период беременности нет. В связи с этим препарат не следует применять у женщин в период беременности.

В период терапии препаратом рекомендуется отказаться от кормления грудью, так как неизвестно проникает ли кальцитонин лосося в грудное молоко.

• гиперчувствительность к глатирамера ацетату или маннитолу;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью: предрасположенность к развитию аллергических реакций, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, беременность, период грудного вскармливания.

Сообщалось о таких нежелательных эффектах как тошнота, рвота, головокружение, незначительные приливы крови к лицу, артралгии. Возможно развитие полиурии и озноба, которые обычно исчезают самостоятельно, и лишь в отдельных случаях требуют временного снижения дозы препарата. Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением препарата, оценивается следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); иногда (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические или анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто- головная боль, головокружение, вкусовые нарушения.

Со стороны органов чувств: иногда - зрительные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы; иногда - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - болезненность в носовой полости, застойные явления, отек слизистой носа, чихание, ринит, сухость в полости носа, аллергический ринит, эритема слизистой носа, раздражение, неприятный запах, образование экскориаций в носовой полости; часто - носовые кровотечения, синусит, язвенный ринит, фарингит; иногда - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея; иногда - рвота.

Со стороны кожных покровов: редко - генерализованная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгии; иногда - боль в костях и мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто- повышенная утомляемость; иногда - гриппоподобный синдром, отеки лица, периферические и генерализованные отеки, редко - озноб; реакции в месте введения препарата - зуд.

Большинство данных по безопасности применения глатирамера ацетата 40 мг/мл были накоплены на основании применения препарата глатирамера ацетата 20 мг/мл в виде ежедневных инъекций. В этом разделе представлены данные, накопленные за время проведения 4 плацебо-контролируемых клинических исследований по применению препарата глатирамера ацетата в виде раствора для п/к инъекций в дозе 20 мг/мл 1 раз/сут и 1 плацебо-контролируемого исследования применения глатирамера ацетата в виде раствора для п/к инъекций в дозе 40 мг/мл 3 раза в неделю.

Глатирамера ацетат 20 мг/мл (применяется ежедневно)

Наиболее часто в ходе клинических исследований препарата глатирамера ацетата отмечались реакции в месте введения инъекции. Проведенные плацебо-контролируемые исследования показали, что доля пациентов, сообщивших о данных нежелательных явлениях минимум 1 раз в неделю, составляла 70% для препарата глатирамера ацетата и 37% для плацебо. Чаще всего наблюдались покраснение, боль, уплотнение, зуд, отек, воспаление и гиперчувствительность.

Реакция, ассоциированная, по крайней мере, с одним или более симптомов (вазодилатация, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение или тахикардия), которая проявляется через несколько минут после инъекции, называется немедленной постинъекционной реакцией. По крайней мере один из симптомов указанной реакции наблюдался минимум один раз у 31% пациентов, получавших препарат глатирамера ацетат, по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо.

Все нежелательные реакции, наиболее часто наблюдаемые у пациентов, получавших глатирамера ацетат, по сравнению с группой плацебо, представлены ниже. Эти данные были получены в ходе 4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований с участием 512 пациентов, получавших глатирамера ацетат ежедневно и 509 пациентов, получавших плацебо, в течение 36 месяцев. В трех исследованиях участвовали 269 пациентов с диагнозом рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, которые получали глатирамера ацетат ежедневно в течение 35 месяцев и 271 пациент из группы плацебо. В четвертом исследовании участвовали 243 пациента (группа глатирамера ацетата) с первым клиническим эпизодом заболевания, у которых был установлен высокий риск развития клинически подтвержденного рассеянного склероза, и 238 пациентов, получавших плацебо. Продолжительность исследования составляла 36 месяцев.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000).

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, грипп; часто – бронхит, гастроэнтерит, средний отит, инфекция, вызванная Herpes simplex, ринит, периодонтальный абсцесс, вагинальный кандидоз*; нечасто – абсцесс, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фурункулез, пиелонефрит, инфекция, вызванная Varicella zoster.

Новообразования, включая полипы и кисты: часто - доброкачественные новообразования кожи, новообразования; нечасто - рак кожи.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: часто - лимфаденопатия*; нечасто - лейкоцитоз, лейкопения, спленомегалия, тромбоцитопения, изменение морфологии лимфоцитов.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - зоб, гипертиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, увеличение массы тела*; нечасто - непереносимость алкоголя, подагра, гиперлипидемия, гипернатриемия, снижение концентрации ферритина в сыворотке крови.

Нарушение психики: очень часто - тревога*, депрессия; часто - нервозность; нечасто – необычные сновидения, психоз, эйфория, галлюцинации, агрессивность, мания, расстройства личности, суицидальные попытки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - извращение вкуса, гипертонус мышц, мигрень, нарушения речи, обмороки, тремор*; нечасто - туннельный синдром запястья, когнитивные расстройства, судороги, дисграфия, дислексия, дистония, нарушение моторных функций, миоклонус, неврит, нейромышечная блокада, нистагм, паралич, паралич малоберцового нерва, ступор, дефект полей зрения.

Со стороны органов зрения: часто - диплопия, нарушение зрения*; нечасто - катаракта, повреждение роговицы, сухость склеры и роговицы, кровоизлияние в глаз, птоз век, мидриаз, атрофия зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - вазодилатация*; часто - ощущение сердцебиения*, тахикардия*; нечасто - экстрасистолия, синусовая брадикардия, пароксизмальная тахикардия, варикозное расширение вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка*; часто - кашель, сезонный ринит; нечасто - апноэ, ощущение удушья, носовое кровотечение, гипервентиляция легких, ларингоспазм, легочные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота*; часто - аноректальные нарушения, запор, кариес, диспепсия, дисфагия, недержание каловых масс, рвота*; нечасто - колит, энтероколит, полипоз толстой кишки, отрыжка, язвенная болезнь пищевода, периодонтит, ректальное кровотечение, увеличение слюнных желез.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение показателей печеночных проб; нечасто - желчнокаменная болезнь, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь*; часто - экхимоз, гипергидроз, кожный зуд, заболевания кожи*, крапивница; нечасто - ангионевротический отек, контактный дерматит, узловатая эритема, кожные узелки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в спине*; часто - боль в шее; нечасто - артрит, бурсит, боль в боку, мышечная атрофия, остеоартрит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - императивные позывы, поллакиурия, задержка мочи; нечасто - гематурия, нефролитиаз, заболевания мочевыделительного тракта, отклонения от лабораторных норм анализа мочи.

Беременность, послеродовое и перинатальное состояние: нечасто - самопроизвольный аборт.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нагрубание молочных желез, эректильная дисфункция, пролапс тазовых органов, приапизм, заболевания простаты, отклонение лабораторных показателей в мазках из канала шейки матки, нарушение функции яичек, вагинальное кровотечение, вульвовагинальные нарушения.

Прочие: очень часто - астения, боль в груди*, реакции в месте инъекции* ^и **, боль*; часто - озноб*, отек лица*, атрофия в месте инъекции***, местные реакции*, периферический отек, отек, лихорадка; нечасто – гипотермия, немедленная постинъекционная реакция, воспаление, киста, похмельный синдром, заболевания слизистых оболочек, поствакцинальный синдром, некроз в месте инъекции.

* Вероятность развития таких случаев у пациентов, принимавших глатирамера ацетат, составляет более 2% (>2/100) по сравнению с группой плацебо. Нежелательная реакция без знака "*" указывает на разницу, меньшую или равную 2%.
** "Реакции в месте инъекции" (различные виды) включает любые нежелательные явления, возникающие в месте инъекции, за исключением атрофии и некроза, которые приведены отдельно.
*** Относится к локализованной липоатрофии в месте инъекции.

В ходе четвертого клинического исследования, указанного выше, после плацебо-контролируемой фазы следовала "открытая" фаза исследования, которая длилась 5 лет. В течение этого исследования не было выявлено изменений установленного ранее профиля безопасности препарата глатирамера ацетата.

У пациентов с рассеянным склерозом, получавших глатирамера ацетат, при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также в период постмаркетингового применения, были зафиксированы редкие (≥1/10000, но <1/1000) случаи анафилактоидных реакций.

Глатирамера ацетат в дозировке 40 мг/мл (применяется 3 раза в неделю)

В ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, которое длилось 12 месяцев, оценивалась безопасность препарата глатирамера ацетата (40 мг/мл) у 943 пациентов с диагнозом рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз в сравнении с группой плацебо, включавшей 461 пациента.

В целом у пациентов, которые принимали глатирамера ацетат 40 мг/мл 3 раза в неделю, нежелательные реакции в месте инъекции совпадали с теми, которые были отмечены при ежедневном введении глатирамера ацетата 20 мг/мл.

В частности, реакции в месте инъекции (РМИ) и немедленные постинъекционные реакции (НПИР) при введении глатирамера ацетата 40 мг/мл 3 раза в неделю наблюдались реже, чем при ежедневных инъекциях глатирамера ацетата (35.5% по сравнению с 70% для РМИ и 7.8% по сравнению с 31% для НПИР соответственно).

У 36% пациентов при применении глатирамера ацетата 40 мг/мл по сравнению с 5% пациентов на фоне приема плацебо наблюдались РМИ. У 8% пациентов, получавших препарат глатирамера ацетат 40 мг/мл, по сравнению с 2% пациентов, принимавших плацебо, были выявлены НПИР.

При этом были отмечены несколько специфических нежелательных реакций:

• у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат глатирамера ацетата 20 мг/мл при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также по результатам постмаркетингового опыта применения в редких случаях (≥1/10000, но <1/1000) наблюдалась анафилактическая реакция. У пациентов, принимавших препарат глатирамера ацетата 40 мг/мл, таких случаев было 0.3% (нечасто: ≥1/1000, но <1/100);
• ни одного случая некроза в месте инъекции выявлено не было;
• у 2.1% пациентов, получавших глатирамера ацетат 40 мг/мл (часто: ≥1/100, но <1/10), наблюдались случаи покраснения кожи и боли в конечностях, которые не выявлялись в случае применения препарата глатирамера ацетата в дозе 20 мг/мл;
• у одного пациента (0.1%), получавшего препарат глатирамера ацетата 40 мг/мл (нечасто: ≥1/1000, но <1/100), наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени и токсический гепатит, которые также редко встречались у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших препарат глатирамера ацетата 20 мг/мл в период постмаркетингового наблюдения.

Кальцитонин - гормон, вырабатываемый С-клетками щитовидной железы, является антагонистом паратиреоидного гормона и совместно с ним участвует в регуляции обмена кальция в организме.

Структура всех кальцитонинов представлена одной цепью из 32 аминокислот и кольцом из 7 аминокислотных остатков на N-конце, последовательность которых не одинакова у разных видов. Кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его действие выражено в наибольшей степени как по силе, так и по продолжительности.

Кальцитонин лосося подавляет активность остеокластов за счет воздействия на специфические рецепторы, существенно снижает скорость обмена костной ткани до нормального уровня при состояниях с повышенной скоростью резорбции (при остеопорозе).

Кальцитонин обладает анальгетической активностью при болях костного происхождения, которая обусловлена непосредственным воздействием на центральную нервную систему.

Уже после однократного применения препарата отмечается клинически значимая ответная реакция, которая проявляется повышением экскреции с мочой кальция, фосфора и натрия (за счет снижения их канальцевой реабсорбции) и снижением экскреции гидроксипролина.

По известным данным, при продолжительном применении кальцитонина достигается значительное и стойкое снижение уровня биохимических маркеров костного обмена, таких как сывороточные С-телопептиды (sCTX) и костные изоферменты щелочной фосфатазы.

Применение препарата приводит к статистически значимому повышению минеральной плотности кости в поясничных позвонках, которое определяется уже на первом году лечения и сохраняется до 5 лет; обеспечивает поддержание минеральной плотности в бедренной кости.

Применение препарата в дозе 200 ME в сутки в комбинации с препаратами витамина D и кальция приводит к статистически и клинически значимому снижению риска развития новых переломов позвонков и снижению частоты множественных переломов позвонков.

Кальцитонин снижает желудочную секрецию и экзокринную функцию поджелудочной железы.

Механизм действия глатирамера ацетата у пациентов с рассеянным склерозом (РС) не до конца изучен. Полагают, что глатирамера ацетат изменяет иммунные процессы, предположительно играющие основную роль в патогенезе рассеянного склероза. Данная гипотеза подтверждается результатами исследований, проведенных с целью изучения патогенеза экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ). ЭАЭ часто используют в качестве экспериментальной модели рассеянного склероза. Исследования, проведенные на животных и с участием пациентов с рассеянным склерозом, показали, что введение глатирамера ацетата вызывает периферическую индукцию и активацию глатирамера ацетат-специфических супрессорных Т-лимфоцитов.

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС)

В трех контролируемых исследованиях 269 пациентов получали лечение глатирамера ацетатом. Первое двухлетнее исследование включало 50 пациентов (глатирамера ацетат – 25 пациентов, плацебо – 25 пациентов) с определенным РРРС в соответствии с действовавшими на тот момент времени критериями постановки диагноза и имевших, по крайней мере, 2 обострения заболевания за предыдущие 2 года. Второе исследование включало 251 пациента, получавших лечение в течение 35 месяцев (глатирамера ацетат – 125 пациентов, плацебо – 126 пациентов), третье исследование проводилось в течение 9 месяцев и включало 239 пациентов (глатирамера ацетат – 119 пациентов, плацебо – 120 пациентов), в этом исследовании были те же критерии включения, что и в первых двух исследованиях, и один дополнительный критерий – наличие у пациента по меньшей мере одного очага, накапливающего контраст (Gd+), визуализируемого на T1- взвешенных МРТ изображениях.

В клинических исследованиях было отмечено значимое уменьшение количества обострений у пациентов с РС, получавших лечение глатирамера ацетатом, по сравнению с группой плацебо.

В самом крупном контролируемом исследовании частота обострений в группе глатирамера ацетата по сравнению с группой плацебо снизилась на 32% (1.98 в группе плацебо и 1.34 в группе глатирамера ацетата).

В настоящее время имеются данные о 103 пациентах, получающих лечение глатирамера ацетатом в течение 12 лет.

Глатирамера ацетат также продемонстрировал превосходство над плацебо во влиянии на МРТ параметры, характерные для РРРС.

Нет доказательств того, что лечение глатирамера ацетатом влияет на прогрессирование инвалидизации, продолжительность и тяжесть рецидивов.

В настоящее время нет данных относительно применения препарата у пациентов с первично- или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом.

Клинически изолированный синдром (КИС)

Было проведено одно плацебо-контролируемое клиническое исследование (КИ), включавшее 481 пациента (глатирамера ацетат – 243 пациента, плацебо – 238 пациента) с достоверным единичным монофокальным неврологическим проявлением и МРТ признаками, более вероятными для РС (по крайней мере 2 очага в головном мозге, более 6 мм в диаметре на Т2-взвешенных МРТ изображениях) (КИС). Пациенты исключались из исследования, если симптом(ы) можно было объяснить любыми другими заболеваниями, нежели РС. После плацебо-контролируемой фазы исследования, пациенты продолжали лечение в открытой фазе (без плацебо): после перехода в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС) или после 3 лет лечения, в зависимости от того, что наступит раньше. Открытая фаза лечения продолжалась 2 года, при этом общая продолжительность лечения не должна была превышать 5 лет. Из 243 пациентов, изначально распределенных в группу лечения глатирамера ацетатом, 198 пациентов продолжили терапию в открытой фазе исследования. Из 238 пациентов, изначально распределенных в группу плацебо, 211 пациентов перешли в группу лечения глатирамера ацетатом во время открытой фазы исследования.

Во время плацебо-контролируемой фазы КИ продолжительностью 3 года, глатирамера ацетат статистически достоверно замедлял переход от КИС в клинически диагностируемый РС (в соответствии с критериями Позера), снижая риск трансформации на 45% (Hazard Ratio = 0.55; 95% ДИ [0.40; 0.77], p=0.0005). Доля пациентов, у которых КИС переходил в КДРС, составила 43% в группе плацебо и 25% в группе пациентов, получавших глатирамера ацетат.

Положительный лечебный эффект по сравнению с плацебо был также продемонстрирован во влиянии на количество новых очагов в головном мозге, визуализируемых на Т2-взвешенных изображениях и объем очагов на Т2-взвешенных изображениях по данным МРТ.

Всасывание. Препарат быстро всасывается через слизистую оболочку носа, его C_max в плазме достигается в течение первого часа (в среднем около 10 минут). Биодоступность - 3-5%. При применении препарата в дозах, превышающих рекомендованные, повышается AUC, при этом биодоступность не увеличивается.

Определение концентрации кальцитонина лосося в плазме, как и концентраций других полипептидных гормонов, представляется малоценным, поскольку по уровню концентраций нельзя предсказать терапевтическую эффективность препарата. Активность препарата оценивают по клиническим показателям эффективности.

Кальцитонин лосося не проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм. T_1/2 составляет около 20 минут. При повторном применении препаратов на основе кальцитонина кумуляции не отмечается.

Исследований фармакокинетики у пациентов не проводилось. Данные in vitro, а также ограниченные данные, полученные при участии здоровых добровольцев, показывают, что при п/к введении действующее вещество быстро абсорбируется, при этом большая часть его распадается на мелкие фрагменты в подкожной клетчатке.

Данные доклинических исследований

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, репродуктивной токсичности, генотоксичности или канцерогенности, не указывают на наличие особых вредных факторов для человека, кроме данных, уже включенных в разделы данной инструкции по медицинскому применению препарата. Ввиду отсутствия данных по фармакокинетике, невозможно определить допустимые пределы концентрации у человека в сравнении с животными.

У небольшого количества крыс и обезьян, которым вводили препарат по меньшей мере в течение 6 месяцев, отмечалось отложение иммунных комплексов в почечных клубочках. В 2-летнем исследовании на крысах не наблюдалось отложения иммунных комплексов в почечных клубочках.

У сенсибилизированных животных (морских свинок и мышей) после введения препарата отмечалась анафилаксия. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

Токсическое действие в месте инъекции после повторного введения препарата животным относится к распространенным реакциям.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Кальцитонин не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, не проникает через плацентарный барьер.

Клинических данных по безопасности применения препарата в период беременности нет. В связи с этим препарат не следует применять у женщин в период беременности.

В период терапии препаратом рекомендуется отказаться от кормления грудью, так как неизвестно проникает ли кальцитонин лосося в грудное молоко

Беременность

Исследования на животных не показали репродуктивной токсичности.

Опыт применения препарата у беременных женщин свидетельствует об отсутствии мальформативной или неонатальной токсичности (фетотоксичности). Эпидемиологические данные отсутствуют. Не рекомендуется применять препарат во время беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные, свидетельствующие о выведении глатирамера ацетата, его метаболитов или антител с грудным молоком, отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при применении глатирамера ацетата в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для ребенка.

Кальцитонин лосося - пептид, поэтому существует вероятность возникновения системных аллергических реакций. Имеются сообщения об аллергических реакциях, включая отдельные случаи анафилактического шока, которые имели место у больных, получавших кальцитонин в форме назального спрея.

При подозрении на повышенную чувствительность больного к кальцитонину лосося до начала лечения препаратом следует обратиться к врачу.

При длительной терапии возможно образование антител к кальцитонину, однако на клиническую эффективность это, как правило, не влияет.

У пациентов с болезнью Педжета, получающих длительную терапию, феномен привыкания может быть следствием насыщения мест связывания и очевидно не имеет отношения к образованию антител. Терапевтический эффект препарата восстанавливается после перерыва в лечении.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими транспортными средствами, на работу с движущимися механизмами. В настоящее время данные о возможном влиянии Вепрены на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствует. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов как головокружение, повышенная утомляемость и зрительные нарушения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Начало лечения препаратом Тимексон должно проводиться под контролем невролога и врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Препарат не показан для первично- или вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления нежелательных реакций, в т.ч. немедленных постинъекционных реакций (приливы, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение), возникающих непосредственно после инъекции глатирамера ацетата (см. раздел "Побочное действие"). Большинство этих симптомов непродолжительны, спонтанно разрешаются без последствий.

При развитии серьезных нежелательных реакций пациенту следует немедленно прекратить терапию и обратиться к лечащему врачу или вызвать скорую медицинскую помощь. Решение о применение симптоматической терапии принимает врач.

Нет доказательств того, что определенные группы пациентов в большой степени подвержены риску возникновения таких реакций. Тем не менее, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением врача на протяжении всего периода лечения.

Было выявлено несколько случаев судорог и/или анафилактоидных или аллергических реакций. Также могут редко встречаться серьезные реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, анафилактическая реакция или крапивница). В случае тяжелых реакций необходимо назначить соответствующее лечение и отменить прием препарата.

В сыворотке крови пациентов были обнаружены антитела к глатирамера ацетату. После курса лечения средней продолжительностью 3-4 месяца была зафиксирована их максимальная концентрация, которая впоследствии снижалась и стабилизировалась на уровне, чуть выше базового. Нет данных, что антитела к глатирамера ацетату обладают нейтрализующим действием или оказывают влияние на клиническую эффективность препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек, хотя нет убедительных доказательств, что отложение иммунных комплексов оказывает воздействие на клубочковую фильтрацию.

Шприцы следует хранить в холодильнике при температуре 2-8°С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния глатирамера ацетата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

При одновременном назначении кальцитонина и препаратов лития может возникнуть необходимость в коррекции дозы последнего, так как возможно снижение плазменной концентрации лития.

Взаимодействие между глатирамера ацетатом (40 мг/мл) и другими лекарственными препаратами отдельно не оценивалось. Нет данных о взаимодействии с интерфероном бета.

Выявлено увеличение случаев реакции в месте инъекции при одновременном введении препарата глатирамера ацетата в дозе 40 мг/мл с глюкокортикоидами.

В исследовании in vitro было сделано предположение, что глатирамера ацетат имеет высокий уровень связывания с белками плазмы крови и не вытесняется из связи с белком плазмы крови самостоятельно, а также фенитоином или карбамазепином. Тем не менее, поскольку препарат глатирамера ацетат (40 мг/мл) обладает потенциальным воздействием на протеинсвязывающие вещества, необходимо контролировать его одновременное применение с другими лекарственными препаратами.

При передозировке возможно ожидать - тошноту, рвоту, приливы и головокружение. Имеются сообщения о применении кальцитонина в дозе до 1600 ME однократно и в дозе 800 ME в сутки в течение 3 дней, при этом не было отмечено никаких серьезных нежелательных явлений. Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки. Лечение симптоматическое.

При передозировке возможно развитие гипокальциемии с такими симптомами как парестезии, подергивание мышц.

Лечение: введение кальция глюконата.

Получено несколько сообщений о передозировке препарата (до 300 мг глатирамера ацетата). Никаких побочных реакций, кроме перечисленных в разделе "Побочное действие", при этом не наблюдалось.

Лечение: в случае передозировки показано тщательное наблюдение, симптоматическое и поддерживающее лечение.