Вепрена и Стиварга

• лечение постменопаузального остеопороза;
• боли в костях, связанные с остеолизом и/или остеопенией;
• болезнь Педжета (деформирующий остеит);
• нейродистрофические заболевания (синонимы: альгонейродистрофия, атрофия Зудека) различной этиологии, обусловленные различными предрасполагающими факторами, в т.ч. такими как посттравматический остеопороз, рефлекторная дистрофия, плечелопаточный синдром, каузалгии, лекарственные нейротрофические нарушения.

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.

Печеночно-клеточный рак у пациентов, которым уже проводилась терапия сорафенибом.

Препарат применяют интраназально.

Рекомендуется введение назального спрея производить поочередно: то в один, то в другой носовой ход.

Для лечения остеопороза: рекомендуется 200 ME в сут.

С целью профилактики прогрессивной потерн костной массы одновременно с применением назального спрея рекомендуется назначение адекватных доз кальция и витамина D. Лечение следует проводить в течение длительного времени.

При болях в костях, связанных с остеолиозом и/или остеопенией: суточная доза препарата составляет 200 - 400 ME ежедневно. Суточная доза, составляющая 200 ME, может быть введена за 1 раз. Более высокие дозы следует разделять на несколько введений. Дозу следует корректировать с учетом индивидуальных потребностей больного. Для достижения полного анальгетического эффекта может потребоваться несколько дней. При проведении длительной терапии начальную суточную дозу обычно уменьшают и/или увеличивают интервал между введениями.

Продолжительность лечения составляет минимум 3 месяца, при необходимости она может быть больше. Суточную дозу следует корректировать с учетом индивидуальных потребностей больного.

Болезнь Педжета: суточная доза препарата 200 ME. В некоторых случаях в начале лечения может потребоваться доза 400 ME сутки, назначаемая в несколько введений.

При болезни Педжета продолжительность лечения должна составлять от нескольких месяцев до нескольких лет. На фоне лечения отмечается существенное снижение концентрации щелочной фосфатазы в крови и экскреции гидроксипролина с мочой, иногда до нормальных значений. В отдельных случаях после начального снижения значения этих показателей, возможно вновь их повышение. В этих случаях врач, руководствуясь клинической картиной, должен решить, следует ли отменять лечение и когда его можно возобновить. Через один или несколько месяцев после отмены лечения нарушения метаболизма костной ткани могут возникнуть вновь; в этом случае потребуется проведение нового курса.

Нейродистрофические заболевания: суточная доза препарата 200 ME, ежедневно в течение 2-4 недель. Возможно дополнительное назначение по 200 ME через день в течение 6 недель в зависимости от динамики состояния пациента.

Применение у пациентов пожилого возраста и отдельных групп пациентов: по известным данным, пациентам пожилого возраста и больным со снижением функции почек или печени нет необходимости изменять режим дозирования препарата.

Правила применения:

• Никогда не встряхивайте флакон, так как это может привести к образованию пузырьков воздуха внутри флакона и, в результате, к неправильному дозированию препарата.
• Первое применение: снимите защитный колпачок, далее, удерживая устройство одной или двумя руками строго вертикально, надавите на поршень три раза, что позволит воздуху выйти из трубочки. Возможное разбрызгивание раствора предусмотрено и не влияет на последующее количество доз.
• Последующее использование: снимите защитный колпачок. Слегка наклоните голову вперед и вставьте наконечник в носовой ход. Для более равномерного распределения раствора наконечник должен располагаться на одной линии с носовым ходом. Нажмите на поршень один раз. Выньте наконечник из носа и сделайте несколько энергичных вдохов носом для предупреждения вытекания препарата. Не следует прочищать нос сразу после применения препарата. Если назначено два введения за один прием, то второе введение следует сделать в другой носовой ход.

Аккуратно протрите наконечник чистой сухой тканью, обязательно наденьте защитный колпачок.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 160 мг 1 раз/сут в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв. Один курс лечения - это период 4 недели от начала приема.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы.

Повышенная чувствительность к синтетическому кальцитонину лосося или любому другому компоненту препарата.

Препарат не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Кальцитонин не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, не проникает через плацентарный барьер.

Клинических данных по безопасности применения препарата в период беременности нет. В связи с этим препарат не следует применять у женщин в период беременности.

В период терапии препаратом рекомендуется отказаться от кормления грудью, так как неизвестно проникает ли кальцитонин лосося в грудное молоко.

Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); терминальная степень почечной недостаточности; совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4; возраст до 18 лет; беременность и период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к регорафенибу.

Сообщалось о таких нежелательных эффектах как тошнота, рвота, головокружение, незначительные приливы крови к лицу, артралгии. Возможно развитие полиурии и озноба, которые обычно исчезают самостоятельно, и лишь в отдельных случаях требуют временного снижения дозы препарата. Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением препарата, оценивается следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); иногда (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические или анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто- головная боль, головокружение, вкусовые нарушения.

Со стороны органов чувств: иногда - зрительные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы; иногда - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - болезненность в носовой полости, застойные явления, отек слизистой носа, чихание, ринит, сухость в полости носа, аллергический ринит, эритема слизистой носа, раздражение, неприятный запах, образование экскориаций в носовой полости; часто - носовые кровотечения, синусит, язвенный ринит, фарингит; иногда - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея; иногда - рвота.

Со стороны кожных покровов: редко - генерализованная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгии; иногда - боль в костях и мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто- повышенная утомляемость; иногда - гриппоподобный синдром, отеки лица, периферические и генерализованные отеки, редко - озноб; реакции в месте введения препарата - зуд.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения, повышение АД; нечасто - инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь; часто - алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто - поражение ногтей, многоформная эритема; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто - нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто - прободение ЖКТ, свищ ЖКТ, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз; нечасто - тяжелое нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, тремор; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита и потребления пищи, снижение массы тела; часто - гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация.

Лабораторные данные: часто - увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения МНО.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, кандидоз кожи и слизистых, системный микоз, пневмония.

Общие реакции: очень часто - астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

Кальцитонин - гормон, вырабатываемый С-клетками щитовидной железы, является антагонистом паратиреоидного гормона и совместно с ним участвует в регуляции обмена кальция в организме.

Структура всех кальцитонинов представлена одной цепью из 32 аминокислот и кольцом из 7 аминокислотных остатков на N-конце, последовательность которых не одинакова у разных видов. Кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его действие выражено в наибольшей степени как по силе, так и по продолжительности.

Кальцитонин лосося подавляет активность остеокластов за счет воздействия на специфические рецепторы, существенно снижает скорость обмена костной ткани до нормального уровня при состояниях с повышенной скоростью резорбции (при остеопорозе).

Кальцитонин обладает анальгетической активностью при болях костного происхождения, которая обусловлена непосредственным воздействием на центральную нервную систему.

Уже после однократного применения препарата отмечается клинически значимая ответная реакция, которая проявляется повышением экскреции с мочой кальция, фосфора и натрия (за счет снижения их канальцевой реабсорбции) и снижением экскреции гидроксипролина.

По известным данным, при продолжительном применении кальцитонина достигается значительное и стойкое снижение уровня биохимических маркеров костного обмена, таких как сывороточные С-телопептиды (sCTX) и костные изоферменты щелочной фосфатазы.

Применение препарата приводит к статистически значимому повышению минеральной плотности кости в поясничных позвонках, которое определяется уже на первом году лечения и сохраняется до 5 лет; обеспечивает поддержание минеральной плотности в бедренной кости.

Применение препарата в дозе 200 ME в сутки в комбинации с препаратами витамина D и кальция приводит к статистически и клинически значимому снижению риска развития новых переломов позвонков и снижению частоты множественных переломов позвонков.

Кальцитонин снижает желудочную секрецию и экзокринную функцию поджелудочной железы.

Всасывание. Препарат быстро всасывается через слизистую оболочку носа, его C_max в плазме достигается в течение первого часа (в среднем около 10 минут). Биодоступность - 3-5%. При применении препарата в дозах, превышающих рекомендованные, повышается AUC, при этом биодоступность не увеличивается.

Определение концентрации кальцитонина лосося в плазме, как и концентраций других полипептидных гормонов, представляется малоценным, поскольку по уровню концентраций нельзя предсказать терапевтическую эффективность препарата. Активность препарата оценивают по клиническим показателям эффективности.

Кальцитонин лосося не проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм. T_1/2 составляет около 20 минут. При повторном применении препаратов на основе кальцитонина кумуляции не отмечается.

После приема внутрь средняя относительная биодоступность регорафениба составляет 69-83%.
Среднее значение C_max в плазме крови составляет около 2.5 мг/л приблизительно через 3-4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг. Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.

Кривая зависимости "концентрация-время" демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99.5%.

Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.

In vitro связывание М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99.8% и 99.95 соответственно. Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного активного вещества и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

T_1/2 регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 ч после приема внутрь. Средний T_1/2 метаболита М-5 составляет около 60 ч (40-100 ч).

Приблизительно 90% дозы регорафениба, меченого радиоактивным изотопом, выводится в течение 12 сут после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде неизмененного вещества и 24% в виде метаболитов) и около 19% - почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление активного вещества при равновесной концентрации приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует T_1/2 и частоте приема лекарственного средства.

Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно усиление его действия.

У пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии являлась такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба в равновесном состоянии была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек, в то время как экспозиция М-2 и М-5 уменьшалась приблизительно на 30%. У пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Кальцитонин не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, не проникает через плацентарный барьер.

Клинических данных по безопасности применения препарата в период беременности нет. В связи с этим препарат не следует применять у женщин в период беременности.

В период терапии препаратом рекомендуется отказаться от кормления грудью, так как неизвестно проникает ли кальцитонин лосося в грудное молоко

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Кальцитонин лосося - пептид, поэтому существует вероятность возникновения системных аллергических реакций. Имеются сообщения об аллергических реакциях, включая отдельные случаи анафилактического шока, которые имели место у больных, получавших кальцитонин в форме назального спрея.

При подозрении на повышенную чувствительность больного к кальцитонину лосося до начала лечения препаратом следует обратиться к врачу.

При длительной терапии возможно образование антител к кальцитонину, однако на клиническую эффективность это, как правило, не влияет.

У пациентов с болезнью Педжета, получающих длительную терапию, феномен привыкания может быть следствием насыщения мест связывания и очевидно не имеет отношения к образованию антител. Терапевтический эффект препарата восстанавливается после перерыва в лечении.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими транспортными средствами, на работу с движущимися механизмами. В настоящее время данные о возможном влиянии Вепрены на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствует. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов как головокружение, повышенная утомляемость и зрительные нарушения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

С осторожностью применять при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести; при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений; при ИБС.

До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором UGT1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии.

Если у пациентов, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу регорафениба и наблюдать за состоянием пациента.

При применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента. Противопоказано применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку регорафениб не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции).

В случаях ухудшения состояния на фоне прогрессирования инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения регорафенибом.

При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. Перед началом лечения регорафенибом у пациентов с циррозом печени следует проводить обследование и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода в соответствии со стандартным подходом. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.

В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.

У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема регорафениба с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.

Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу регорафениба. В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию регорафенибом прекращают.

Следует контролировать биохимические и метаболических показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, снижения дозы или полного прекращения терапии регорафенибом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

При одновременном назначении кальцитонина и препаратов лития может возникнуть необходимость в коррекции дозы последнего, так как возможно снижение плазменной концентрации лития.

Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на пятый день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на седьмой день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3-4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные ингибиторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1A1 и UGT1А9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38 , субстрата UGT1А1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего воздействия (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед однократным приемом розувастатина (5 мг), который является субстратом BCRP, приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) розувастатина в 3.8 раз и к увеличению его средней C_max в плазме крови в 4.6 раза. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов увеличения экспозиции к субстратам BCRP.

Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRPи Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

In vitro было показано, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (C_max в плазме 8.1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено.

Комбинированное применение регорафениба с неомицином не оказывает влияние на экспозицию регорафениба, но может нарушить его печеночно-кишечную циркуляцию. Тем не менее при сравнении фармакологической активности регорафениба in vivo и in vitro было показано уменьшение экспозиции его активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 80%. Клиническая значимость взаимодействия с неомицином не известна, но оно может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как колестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

При передозировке возможно ожидать - тошноту, рвоту, приливы и головокружение. Имеются сообщения о применении кальцитонина в дозе до 1600 ME однократно и в дозе 800 ME в сутки в течение 3 дней, при этом не было отмечено никаких серьезных нежелательных явлений. Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки. Лечение симптоматическое.

При передозировке возможно развитие гипокальциемии с такими симптомами как парестезии, подергивание мышц.

Лечение: введение кальция глюконата.