Верапамил и Цефтазидим

Лечение и профилактика ИБС: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала/вариантная стенокардия).

Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия.

Артериальная гипертензия. Гипертонический криз.

Гипертрофическая кардиомиопатия.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• тяжелые инфекции, включая внутрибольничные (септицемия, бактериемия, перитонит, менингит, инфекции у пациентов со сниженным иммунитетом, инфицированные ожоги);
• инфекции мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, пиелит, простатит, цистит, уретрит /только бактериальный/, абсцесс почки);
• инфекции нижних дыхательных путей (острый и хронический бронхит, инфицированные бронхоэктазы, пневмония, вызванная грамотрицательными бактериями, абсцесс легких, эмпиема плевры, инфекции легких у больных муковисцидозом);
• инфекции кожи и мягких тканей (мастит, раневые инфекции, кожные язвы, флегмона, рожа);
• инфекции костей и суставов (септический артрит, остеомиелит, бактериальный бурсит);
• инфекции ЖКТ, брюшной полости и желчных путей (энтероколит, забрюшинные абсцессы, дивертикулит, воспаление органов малого таза, холецистит, холангит, эмпиема желчного пузыря);
• инфекции органов малого таза и женских половых органов;
• гонорея (особенно при повышенной чувствительности к антибактериальным препаратам из группы пенициллинов);
• инфекции уха, горла, носа (средний отит, синусит, мастоидит).

Внутрь, до еды, запивая небольшим количеством воды.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного, степени тяжести, особенностей течения заболевания и эффективности терапии.

Для профилактики приступов стенокардии, аритмии и при лечении артериальной гипертензии препарат назначают взрослым в начальной дозе по 40-80 мг 3-4 раза в день. При необходимости увеличивают разовую дозу до 120-160 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 480 мг.

У пациентов с выраженными нарушениями функции печени выведение верапамила из организма замедляется, поэтому лечение целесообразно начинать с минимальных доз. Суточную дозу необходимо определять индивидуально каждому больному, но она не должна превышать 120 мг.

Препарат назначается внутривенно или внутримышечно. Доза препарата устанавливается индивидуально, с учетом тяжести течения заболевания, локализации инфекции и чувствительности возбудителя, возраста и массы тела, функции почек.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 г каждые 8-12 ч или по 2 г с интервалом 12 ч. При тяжелом течении инфекций, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом (включая пациентов с нейтропенией) - по 2 г каждые 8 ч или по 3 г каждые 12 часов. При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей - 0.25 г 2 раза в сутки. При осложненных инфекциях мочевыводящих путей - 0,5-1 г 2 раза в сутки.

При муковисцидозе, пациентам с инфекциями дыхательной системы, вызванными Psеudomonas spp. - по 30-50 мг/кг 3 раза в сутки (максимальная доза 9 г/сут).

При операциях на предстательной железе в профилактических целях вводят перед индукцией анестезии 1 г, повторяют введение после удаления катетера.

Детям старше 2 мес и до 12 лет назначают по 30-100 мг/кг/сут (за 2-3 введения), максимальная доза - 6 г/сут; детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом и менингитом - 150 мг/кг/сут в 3 введения, максимальная суточная доза - 6 г. Новорожденным и младенцам в возрасте до 2 мес назначают 25-60 мг/кг/сут в 2 введения.

Пациентам пожилого возраста - учитывая возможное снижение клиренса креатинина, рекомендованная доза цефтазидима не должна превышать 3 г/сут, особенно у пациентов старше 80 лет.

При нарушении функции почек начальная доза - 1 г. Поддерживающую дозу подбирают в зависимости от значений клиренса креатинина как указано ниже.

Пациентам с инфекциями тяжелого течения разовую дозу можно увеличить на 50%, при этом у них следует контролировать концентрацию цефтазидима в плазме крови (не должна превышать 40 мг/л).

Для детей клиренс креатинина рассчитывается в соответствии с идеальной массой тела или площадью поверхности тела.

На фоне гемодиализа поддерживающие дозы рассчитывают с учетом клиренса креатинина. введение проводят после каждого сеанса гемодиализа. На фоне перитонеального диализа и непрерывного амбулаторного перитонеального диализа помимо внутривенного введения цефтазидим можно включать в диализный раствор (125-250 мг на 2 л диализного раствора). У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на непрерывном гемодиализе с использованием артерио-венозного шунта, и у пациентов, находящихся на гемофильтрацин высокой скорости в отделении интенсивной терапии, рекомендуемые дозы - 1 г/сут ежедневно (за одно или несколько введений).

У пациентов, находящихся на гемофильтрации низкой скорости, применяют дозы, рекомендуемые при нарушении функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или гемофильтрации с использованием вено-венозного шунта, рекомендуемые дозы представлены в таблице, расположенной ниже.

Дозы цефтазидима у пациентов, находящихся на гемофильтрации с применением вено-венозного шунта

* поддерживающая доза вводится каждые 12 час

Дозы цефтазидима у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе с применением вено-венозного шунта

* поддерживающая доза вводится каждые 12 час

Длительность лечения цефтазидимом составляет 7-14 дней. При инфекциях, вызванных Psеudomonas aeruginosa (пневмония, инфекционные осложнения при муковисцидозе, менингит) курс лечения может быть увеличен до 21 дня.

Приготовление растворов

1. "Первичное" разведение

2. "Вторичное" разведение

Для внутривенного капельного введения полученный вышеописанным способом раствор препарата дополнительно разводят в 50-100 мл одного из следующих растворителей, предназначенных для внутривенного введения:

• 0.9% раствор натрия хлорида,
• раствор Хартмана,
• 5% и 10% раствор декстрозы,
• 5% раствор декстрозы с 0,9% раствором натрия хлорида.

Использовать только свежеприготовленный раствор!

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженная брадикардия, сердечная недостаточность IIБ-III стадии, выраженная артериальная гипотензия, кардиогенный шок (за исключением вызванного аритмией), синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степени (исключая больных с искусственным водителем ритма), осложненный острый инфаркт миокарда (с брадикардией, гипотонией, левожелудочковой недостаточностью), синдром слабости синусового узла, стеноз устья аорты, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором), синдром Морганьи-Адамса-Стокса, острая сердечная недостаточность, одновременное применение бета-адреноблокаторов (в/в), одновременный прием колхицина, беременность, период лактации, дети до 18 лет.

С осторожностью назначать больным с брадикардией, мягкой или умеренной степенью артериальной гипотензии, атриовентрикулярной блокадой I степени, хронической сердечной недостаточностью, при печеночной и/или почечной недостаточности, в пожилом возрасте, лицам с нарушениями нервно-мышечной проводимости, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП).

• повышенная чувствительность к цефтазидиму, другим компонентам препарата, другим цефалоспоринам, пенициллинам.

С осторожностью

• нарушение функции почек;
• период новорожденности;
• кровотечения в анамнезе;
• колит в анамнезе;
• синдром мальабсорбции (повышен риск снижения протромбиновой активности, особенно у пациентов с выраженной почечной и/или печеночной недостаточностью);
• комбинация с петлевыми диуретиками, аминогликозидами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко - стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при быстром в/в введении - AV-блокада III степени, асистолия, коллапс.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко - диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: увеличение массы тела, очень редко - агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации в плазме (при в/в введении), отек легких, бессимптомная тромбоцитопения, периферические отеки.

Следующие побочные или неблагоприятные эффекты требуют особого внимания врачей. В скобках указаны возможные признаки и симптомы.

Менее часто или редко: гипотромбинемия (необычные кровотечения или кровоизлияния), псевдомембранозный колит (сильные спазмы и боль в животе или в области желудка; болезненность брюшной стенки при пальпации; сильная диарея с водянистым стулом; возможен также кровавая диарея; повышенная температура).

Основные принципы лечения - смотрите раздел "Передозировка".

Редко: аллергические реакции, особенно анафилаксия (бронхоспазм, гипотензия, повышенная температура, кожная сыпь, зуд, покраснение или отечность), многоморфная эритема или синдром Стивена-Джонсона (образование пузырей, шелушение или отслоение кожи и слизистых оболочек; возможно поражение глаз или других органов и систем), аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия (необычная усталость или слабость, желтушность склер или кожи), нарушение почечной функции (уменьшение количества мочи или ослабление концентрационной способности почек), судорожные припадки (наблюдаются особенно при применении высоких дозировок и у пациентов с нарушением почечной функции), флебит или тромбофлебит (боль, покраснение и отечность в месте проведения инъекций).

Более часто или менее часто: кандидоз полости рта, кандидозный стоматит (болезненность слизистой оболочки полости рта, десен или языка), реакции со стороны ЖКТ (диарея легкой степени, спазмы в животе, тошнота или рвота, анорексия), вагинальный кандидоз (вагинальный зуд и наличие выделений), транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, транзиторный гепатит, холестатическая желтуха, головные боли, головокружение, парестезии, вагинит, генитальный и анальный зуд.

Селективный блокатор кальциевых каналов I класса, производное дифенилалкиламина. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие. Увеличивает период диастолического расслабления левого желудочка, уменьшает тонус стенки миокарда.

Уменьшением ОПСС может быть также обусловлен антигипертензивный эффект верапамила.

Верапамил существенно снижает AV-проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет автоматизм синусового узла. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.

Антибиотик группы цефалоспоринов III поколения широкого спектра действия для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к действию большинства β-лактамаз. Действует на многие штаммы, устойчивые к ампициллину и другим цефалоспоринам.

Препарат активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Enterobacter spp. (включая Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae), Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Pasteurella multocida, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину); грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитический стрептококк), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp. (но многие штаммы Bacteroides fragilis резистентны).

Активен in vitro против большинства штаммов следующих микроорганизмов (клиническое значение этой активности неизвестно): Clostridium perfringens, Acinetobacter spp., Haemophilus parainfluenzae, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Providencia spp., в т.ч. Providencia rettgeri, Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus epidermidis, Yersinia enterocolitica.

Не активен в отношении устойчивых к метициллину Staphylococcus spp., Streptococcus faecalis, Enterococcus spp.; Listeria monocytogenes, Campylobacter spp. и Clostridium difficile.

При приеме внутрь всасывается более 90% принятой дозы. Биодоступность составляет около 20-30%. C_max препарата в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь (80-400 нг/мл). Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основными метаболитами являются норверапамил, N-деалкилнорверапамил. Накопление препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление действия при курсовом лечении. Связывание с белками плазмы крови - 90%. T_1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч; при приеме повторных доз – 4.5-12 ч. Выводится в небольшом количестве в неизмененном виде (3-4%), остальная часть - в виде метаболитов (70%) почками, около 25% - с желчью. Секреция с грудным молоком низкая.

Всасывание

После в/м введения в дозах 0.5 г и 1 г C_max в плазме крови - 17 мкг/л и 39 мг/л соответственно, Т_max - 1 ч. C_max после в/в введения в дозах 0.5 или 1 г составляет 42 мкг/л и 69 мкг/л соответственно и достигается к концу инфузии. Концентрация препарата 4 мкг/мл сохраняется в течение 6-8 ч. Терапевтические сывороточные концентрации сохраняются в течение 8-12 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы обратимое и составляет менее 15 %. Бактерицидным действием обладает только свободная фракция цефтазидима. Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от концентрации.

После в/в введения быстро распределяется в организме человека и достигает терапевтических концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, в т.ч. в синовиальной, перикардиальной и перитонеальной жидкостях, а также в желчи, мокроте и моче. Распределение также происходит в костях, в миокарде, желчном пузыре, коже и мягких тканях в концентрациях, достаточных для лечения инфекционных заболеваний, особенно при воспалительных процессах, усиливающих диффузию препарата. Плохо проникает через интактный ГЭБ. При менингите концентрация в спинномозговой жидкости достигает терапевтического уровня.

V_d составляет 0.21-0.28 л/кг.

Препарат накапливается в мягких тканях, почках, легких, костях, суставах, серозных полостях.

Метаболизм

Препарат не метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 при нормальной функции почек – 1.8 ч. Выводится почками до 80-90% (70% введенной дозы выводится в первые 4 ч) в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в равной степени в течение 24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 при нарушении функции почек – 2.2 ч.

Нарушение функции печени не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику препарата (коррекции дозы не требуется).

Применение Верапамила при беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери, превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период кормления следует учитывать, что верапамил выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание необходимо прекратить.

До настоящего времени достаточного количества адекватных и строго контролируемых исследований по данному препарату у беременных женщин не проводилось. Изучение репродукции на животньгх не выявило риска неблагоприятного действия на плод.

Однако, как и в случае с большинством других цефалоспоринов, проникающих через плаценту, необходимо крайне осторожно подходить к назначению данного препарата беременным женщинам. Если все же существует необходимость такого назначения, то необходимо тщательно взвесить соотношение возможного риска для плода и пользы для матери от лечения этим препаратом некоторых тяжелых заболеваний и таких состояний, когда существует угроза для жизни матери, или, когда по каким-либо причинам терапия другими препаратами недоступна или неэффективна.

Цефтазидим проникает в грудное молоко в низкой концентрации, и до настоящего времени каких-либо осложнений не зарегистрировано, но несмотря на это следует избегать грудного вскармливания или, как и в случае с применением во время беременности, необходимо крайне осторожно подходить к его назначению при грудном вскармливании.

При необходимости применения препарата у новорожденных и детей в возрасте до 1 мес следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска терапии.

Детям в возрасте до 1 мес – в/в инфузия в дозе из расчета 30 мг/кг/сут (кратность введения 2).

Детям в возрасте от 2 мес до 12 лет– в/в инфузия в дозе из расчета 30-50 мг/кг/сут (кратность введения 3).

Детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом препарат назначают в дозе до 150 мг/кг/сут каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 6 г.

Применять с осторожностью у пожилых пациентов.

Упациентов пожилого возраста введение осуществляется на протяжении, по крайней мере, 3-х минут для уменьшения риска нежелательных эффектов.

Пациентам пожилого возраста максимальная суточная доза не должна превышать 3 г.

Перед началом терапии верапамилом при сердечной недостаточности необходимо достичь состояния компенсации.

При лечении необходим контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, уровня глюкозы и электролитов крови, объема циркулирующей крови и количества выделяемой мочи. Не рекомендуется прекращать лечение внезапно.

Пациентам с редкими наследствеными проблемами непереносимости галактозы, лактазным дефицитом Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.

В этом препарате содержится пшеничный крахмал. Он может содержать глютен, но только в незначительном количестве, и поэтому считается безопасным для лиц с целиакией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В более высоких начальных дозах верапамил иногда вызывает головокружение и гипотонию, поэтому пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты двигательных и психомоторных реакций, его нужно применять с осторожностью.

При необходимости применения препарата следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска у пациентов с указаниями в анамнезе на кровотечения, заболевания ЖКТ, особенно НЯК.

У пациентов с зарегистрированной в анамнезе аллергией на пенициллины отмечена перекрестная повышенная чувствительность к цефалоспоринам у 3-7% пациентов. Хотя у многих пациентов с аллергией на пенициллин, проявляющейся в виде сыпи, цефалоспорины примени без нежелательных последствий, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Цефтазидим.

Цефтазидим может препятствовать синтезу витамина К вследствие подавления кишечной флоры, что может вызвать снижение уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови, и в редких случаях привести к гипотромбинемии и кровотечению. Назначение витамина К быстро устраняет гипотромбинемию.

У тяжелых, пожилых и ослабленных больных, у пациентов с нарушением функции печени и у лиц с неполноценным питанием риск развития кровотечений наиболее высок.

Продолжительное применение препарата Цефтазидим может привести к усиленному росту нечувствительных к цефалоспоринам микроорганизмов. Если во время лечения развивается суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.

У некоторых пациентов во время или после применения цефтазидима может развиваться псевдомембранозный колит, вызываемый токсином Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены препарата, а в более тяжелых - рекомендуется восстановление водно-солевого и белкового баланса, назначают метронидазол, бацитрацин или ванкомицин.

Влияние на диагностические тесты

• реакция Кумбса (антиглобулиновый тест) - у пациентов получавших высокие дозы цефалоспориновых антибиотиков реакция часто бывает положительна. Сообщалось о редких случаях гемолиза. У новорожденных, матери которых до родов получали цефалоспориновые антибиотики, реакция также может быть положительна;
• протромбиновое время может увеличиваться. Цефалоспориновые антибиотики могут тормозить синтез витамина К вследствии подавления кишечной флоры. У пациентов в тяжелом состоянии, с неполноценным питанием или с нарушенной печеночной функцией риск кровотечений наиболее высок.

Влияние на лабораторные тесты

Возможно увеличение активности АЛТ, ЩФ, АСТ в сыворотке крови, повышение содержания биллирубина, ЛДГ, азота мочевины, креатинина. В редких случаях отмечались транзиторные лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, лимфоцитоз или тромбоцитоз.

Использование в педиатрии

При необходимости применения препарата у новорожденных и детей в возрасте до 1 мес следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска терапии.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами (вазодилататорами, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ) происходит взаимное усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами, средствами для ингаляционного наркоза повышается риск развития брадикардии, AV-блокады, выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, в связи с взаимным усилением угнетающего влияния на автоматизм синоатриального узла и AV-проводимость, сократимость и проводимость миокарда.

При парентеральном введении верапамила пациентам, недавно получавшим бета-адреноблокаторы, существует риск развития артериальной гипотензии и асистолии.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальное действие верапамила.

При одновременном применении с алискиреном увеличивается его концентрация в плазме и повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Поскольку верапамил ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описаны случаи увеличения времени кровотечения вследствие аддитивного антиагрегантного действия.

При одновременном применении с буспироном концентрация буспирона в плазме крови повышается, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.

При одновременном введении верапамила и дантролена (в/в) в экспериментальных исследованиях у животных наблюдалась желудочковая фибрилляция с летальным исходом. Данная комбинация является потенциально опасной.

При одновременном применении с дигоксином описаны случаи повышения концентрации дигитоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом возможны тяжелая артериальная гипотензия и коллапс, особенно у пациентов с кардиомиопатией или декомпенсированной сердечной недостаточностью. Риск развития тяжелых проявлений лекарственного взаимодействия связан, по-видимому, с усилением отрицательного инотропного действия.

При одновременном применении с диклофенаком уменьшается концентрация верапамила в плазме крови; с доксорубицином - увеличивается концентрация доксорубицина в плазме крови и повышается его эффективность.

При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ. Верапамил повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием верапамила и имипрамина на AV-проводимость.

При одновременном применении с карбамазепином усиливается действие карбамазепина и повышается риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма карбамазепина в печени под влиянием верапамила.

При одновременном применении с клонидином описаны случаи остановки сердца у пациентов с артериальной гипертензией.

Повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат изофермента CYP3A и P-гликопротеина).

При одновременном применении с лития карбонатом проявления лекарственного взаимодействия неоднозначны и непредсказуемы. Описаны случаи усиления эффектов лития и развития нейротоксичности, уменьшения концентрации лития в плазме крови, тяжелой брадикардии.

Вазодилатирующее действие альфа-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов может быть аддитивным или синергичным. При одновременном применении теразозина или празозина и верапамила развитие выраженной артериальной гипотензии частично обусловлено фармакокинетическим взаимодействием: повышение C_max и AUC теразозина и празозина.

При одновременном применении рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм верапамила, что приводит к уменьшению его клинической эффективности.

При одновременном применении с сертиндолом повышается риск развития желудочковых нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении повышается концентрация теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с тубокурарина хлоридом, векурония хлоридом возможно усиление миорелаксирующего действия.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом возможно значительное уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.

При одновременном применении с флуоксетином усиливаются побочные эффекты верапамила вследствие замедления его метаболизма под влиянием флуоксетина.

При одновременном применении снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении верапамил ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. Это сопровождается усилением иммунодепрессивного действия, отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности.

При одновременном применении с циметидином усиливаются эффекты верапамила.

При одновременном применении с энфлураном возможно пролонгирование анестезии.

При одновременном применении с этомидатом увеличивается продолжительность анестезии.

Отмечается синергизм антибактериального действия при одновременном применении с аминогликозидами.

"Петлевые" диуретики, аминогликозиды, ванкомицин, клиндамицин снижают клиренс цефтазидима, в результате чего возрастает риск нефротоксического действия.

Бактериостатические антибиотики (в т.ч. хлорамфеникол) снижают действие препарата.

Фармацевтическое взаимодействие

Нельзя использовать раствор натрия гидрокарбоната в качестве растворителя (образуется диоксид углерода, это может потребовать выпуска газа наружу).

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (значительная взаимная инактивация: при одновременном применении эти препараты следует вводить в разные участки тела) и ванкомицином (образует осадок в зависимости от концентрации; при необходимости вводить два препарата через одну трубку, между их применением системы для в/в введения следует промыть).

Фармацевтически совместим со следующими растворами: при концентрации от 1 до 40 мг/мл – натрия хлорид 0.9%, натрия лактат, раствор Хартмана, декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.225% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.45% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.9% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.18% и декстроза (глюкоза) 4%, декстроза (глюкоза) 10%, декстран 40 (10%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 40 (10%) в растворе декстрозы (глюкозы) 5%, декстран 70 (6%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 70 (6%) в растворе декстрозы (глюкозы) 5%.

При концентрации от 0.05 до 0.25 мг/мл цефтазидим совместим с раствором для интраперитонеального диализа (лактат).

Для в/м введения цефтазидим может быть разведен раствором лидокаина гидрохлорида 0.5% или 1%. Оба компонента сохраняют активность, если цефтазидим добавляют к следующим растворам (концентрация цефтазидима 4 мг/мл): гидрокортизон, (гидрокортизона натрия фосфат) 1 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9% или растворе декстрозы (глюкозы) 5%, цефуроксим (цефуроксим натрия) 3 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, клоксациллин (клоксациллин натрия) 4 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, гепарин 10 МЕ/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, калия хлорид 10 мэкв/л или 40 мэкв/л в растворе натрия хлорида 0.9%.

При смешивании раствора цефтазидима (500 мг в 1.5 мл воды для инъекций) и метронидазола (500 мг/100 мл) оба компонента сохраняют свою активность.

Симптомы: синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, выраженное снижение артериального давления, сердечная недостаточность, шок, синоатриальная блокада.

Оказание помощи: при брадикардии и нарушении проводимости - в/в введение изопреналина, атропина, 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, искусственный водитель ритма; внутривенная инфузия плазмозамещающих растворов. Для повышения АД у больных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией назначают альфа-адреностимуляторы (фенилэфрин); не следует применять изопреналин и норэпинефрии. Гемодиализ не эффективен.

Симптомы: введение неадекватно высоких доз препарата Цефтазидим может вызывать головокружение, парестезии, головную боль, судорожные припадки, отклонения в результатах лабораторных анализов.

Лечение: поскольку специфическое противоядие отсутствует, лечение передозировки цефалоспориновьгх антибиотиков симптоматическое и поддерживающее. В случае тяжелой передозировки, когда консервативная терапия безуспешна, концентрация препарата в крови может быть уменьшена при помощи гемодиализа.

Удаление препарата при проведении диализа: а)перитонеальный - полное выведение; б)гемодиализ - полное выведение.