Верапамил и Элигард

Лечение и профилактика ИБС: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала/вариантная стенокардия).

Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия.

Артериальная гипертензия. Гипертонический криз.

Гипертрофическая кардиомиопатия.

Эндометриоз (для уменьшения болевого синдрома и регрессии внутриматочных патологических изменений).

Паллиативное лечение рака простаты (в качестве альтернативного средства, когда орхиэктомия или применение эстрогенов не приемлемы для лечения конкретного пациента) в составе комбинированной терапии с бикалутамидом.

Внутрь, до еды, запивая небольшим количеством воды.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного, степени тяжести, особенностей течения заболевания и эффективности терапии.

Для профилактики приступов стенокардии, аритмии и при лечении артериальной гипертензии препарат назначают взрослым в начальной дозе по 40-80 мг 3-4 раза в день. При необходимости увеличивают разовую дозу до 120-160 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 480 мг.

У пациентов с выраженными нарушениями функции печени выведение верапамила из организма замедляется, поэтому лечение целесообразно начинать с минимальных доз. Суточную дозу необходимо определять индивидуально каждому больному, но она не должна превышать 120 мг.

Элигард следует применять только под контролем специалиста здравоохранения, имеющего достаточный опыт для оценки эффективности лечения.

Элигард назначают в виде подкожной инъекции один раз в месяц при дозировке 7.5 мг, 1 раз в 3 месяца при дозировке 22.5 мг и 1 раз в 6 месяцев при дозировке 45 мг. Содержимое двух заранее наполненных стерильных шприцев должно быть смешано непосредственно перед п/к введением препарата Элигард. Введенный раствор образует депо препарата, обеспечивающее постоянное высвобождение лейпрорелина в течение указанного периода.

Как правило, терапия распространенного рака предстательной железы с использованием препарата Элигард предусматривает длительное лечение и не должна прекращаться при наступлении улучшения или ремиссии. Элигард может применяться в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии в сочетании с лучевой терапией у пациентов с локализованным раком высокого риска и местно-распространенным раком предстательной железы.

Место инъекции следует периодически менять. Необходимо избегать попадания препарата в артерию или вену.

Ответ на терапию препаратом Элигард необходимо контролировать по клиническим параметрам и измерению концентрации ПСА в сыворотке крови. Результаты клинических исследований показали, что концентрация тестостерона увеличивалась в течение первых 3 дней лечения у большинства пациентов, не подвергавшихся орхиэктомии, а затем снижалась до уровней ниже таковых при медикаментозной кастрации в течение 3-4 недель. После достижения данные показатели остаются неизменными при продолжении терапии лекарственным препаратом (<1.0% случаев прорывного повышения концентраций тестостерона). Если ответ пациента на терапию является недостаточным, необходимо убедиться, что концентрация тестостерона в сыворотке крови достигла или остается на кастрационном уровне. В случае предполагаемой или известной ошибки при смешивании у пациента должна быть определена концентрация тестостерона в связи с тем, что в результате неправильного приготовления, смешивания или введения препарата могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, не подвергавшихся хирургической кастрации и получающих агонисты ГнРГ, такие как лейпрорелин, лечение агонистами ГнРГ может быть продолжено на фоне применения ингибиторов биосинтеза андрогенов или ингибиторов андрогенных рецепторов.

Коррекция доз для особых популяций пациентов

Клинических данных по применению препарата Элигард у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью нет.

В случае предполагаемой или известной ошибки при смешивании у пациента должна быть определена концентрация тестостерона в связи с тем, что в результате неправильного приготовления, смешивания или введения препарата могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Рекомендации по приготовлению раствора для введения

Если препарат был приготовлен с нарушением инструкций, его не следует использовать в связи с тем, что при неправильном приготовлении раствора для п/к введения могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Сначала рекомендуется подготовить пациента к введению препарата, а затем приступить к приготовлению раствора в соответствии с рекомендациями, представленными ниже.

Упаковку достают из холодильника примерно за 30 мин до использования и выдерживают при комнатной температуре.

После извлечения из холодильника препарат может храниться в оригинальной упаковке при комнатной температуре (не выше 25°С) до 4 недель.

Шаг 1. Извлечь из коробки две контурные ячейковые упаковки и открыть их, потянув за свободный край алюминиевой фольги, извлечь содержимое ячейковых упаковок (рис. 1.1 и 1.2) и положить на чистую поверхность. Следует выбросить пакетики с влагопоглотителем.

Шаг 2. Взять шприц Б и извлечь из него короткий поршень синего цвета вместе с прикрепленным ограничителем серого цвета (не следует выкручивать поршень из ограничителя), следует выбросить их (рис. 2).

Не следует смешивать содержимое шприцев пока синий короткий поршень с прикрепленным ограничителем серого цвета не будет извлечен из шприца Б.

Шаг 3. Взять белый поршень для шприца Б и вставить его в шприц Б со стороны оставшегося серого ограничителя (рис. 3, шаг 1), провернуть поршень по часовой стрелке до ограничителя (рис. 3, шаг 2).

Шаг 4. Снять серый резиновый колпачок со шприца Б и отложить шприц (рис. 4).

Шаг 5. Взять шприц А и, удерживая его в вертикальном положении, чтобы избежать протечки растворителя, открутить прозрачный колпачок со шприца А (рис. 5).

.

Шаг 6. Соединить два шприца вместе, шприц А снизу, и вкрутить шприц Б в шприц А по часовой стрелке до полной фиксации (рисунки 6а, 6b).

Не следует закручивать шприцы слишком плотно.

Шаг 7. Перевернуть соединенные шприцы так, чтобы шприц Б оказался снизу, и нажать на поршень шприца А до момента полного ввода содержимого шприца А (растворитель) в шприц Б (содержащий порошок лейпрорелина ацетата), шприцы следует держать вертикально (рис. 7).

Шаг 8. Держа шприцы в строго горизонтальном положении, тщательно перемешать содержимое обоих шприцев,
поочередно нажимая осторожным движением на поршень то одного, то другого шприца (приблизительно 60 раз, что занимает около 60 секунд), для получения однородного вязкого раствора (рис. 8).

Следует избегать перегиба системы (это может стать причиной протечки, поскольку шприцы могут быть недостаточно плотно закручены).

После тщательного перемешивания получается вязкий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета (могут наблюдаться оттенки белого или светло-желтого цвета).

Важно: необходимо использовать раствор сразу после приготовления, поскольку его вязкость со временем увеличивается. Замораживать готовый продукт запрещено.

Следует помнить о том, что препарат нужно смешивать так, как описано в инструкции; встряхивание не обеспечит надлежащего перемешивания.

Шаг 9. Держать шприцы вертикально, шприц Б - снизу. Шприцы должны быть надежно закреплены. Нажимая на поршень шприца А, и слегка оттягивая вниз поршень шприца Б, переместить все содержимое в шприц Б (рис. 9).

Шаг 10. Открутить шприц А, продолжая нажимать на поршень шприца А (рис. 10). Необходимо убедиться, что содержимое не вытекает из шприца, т.к. не удастся закрепить иглу надлежащим образом в случае утечки.

Внимание: в растворе могут присутствовать один большой или несколько маленьких пузырьков воздуха, это допустимо.

Не следует пытаться удалять пузырьки из шприца Б на этом этапе, поскольку это может привести к потере препарата.

Шаг 11

• Держать шприц Б вертикально и оттянуть поршень белого цвета, чтобы не допустить потери препарата.
• Открыть упаковку со стерильной иглой, сняв бумажный клапан, и извлечь безопасную иглу. Не следует удалять откидное защитное устройство.
• Прикрепить безопасную иглу к шприцу Б, удерживая шприц и осторожно закручивая иглу по часовой стрелке приблизительно на три четверти оборота до закрепления иглы (рис. 11).

Важно: не перетягивать иглу слишком сильно, так как может треснуть разъем иглы, что приведет к утечке препарата во время инъекции.

В случае если разъем иглы треснул, имеет внешние признаки повреждения или если произошла утечка, препарат не следует использовать. Замена поврежденной иглы на аналогичную недопустима, препарат вводить не следует. Весь препарат следует безопасно утилизировать.

В случае повреждения разъема иглы следует использовать новую дополнительную упаковку препарата.

Шаг 12. Переместить защитное устройство в направлении от иглы и перед введением препарата снять защитный колпачок с иглы (рис. 12).

Важно: не следует приводить в действие защитное устройство иглы до введения препарата.

Шаг 13. До начала введения удалить большие пузырьки воздуха из шприца Б. Ввести препарат подкожно, параллельно удерживая защитное устройство на расстоянии от иглы. Необходимо убедиться в том, что введен весь препарат из шприца Б.

Шаг 14. После инъекции необходимо незамедлительно активировать защитное устройство иглы любым из двух способов, описанных ниже.

1 способ. Закрытие на плоской поверхности

Положить шприц с иглой на плоскую поверхность вниз рычагом защитного устройства и нажатием на рычаг активировать защитный механизм (рис. 14.1а).

Необходимо убедиться, что рычаг переведен в закрытое положение и кончик иглы полностью закрыт (до характерного щелчка) (рис. 14.1b).

2 способ. Закрытие большим пальцем

Поместить большой палец на защитное устройство (рис. 14.2а), накрыть наконечник иглы и активировать защитный механизм. Необходимо убедиться, что рычаг переведен в закрытое положение и кончик иглы полностью закрыт (до характерного щелчка) (рис. 14.2b).

Шаг 15. После закрытия защитного механизма немедленно поместить иглу и шприц в соответствующий контейнер для острых предметов.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженная брадикардия, сердечная недостаточность IIБ-III стадии, выраженная артериальная гипотензия, кардиогенный шок (за исключением вызванного аритмией), синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степени (исключая больных с искусственным водителем ритма), осложненный острый инфаркт миокарда (с брадикардией, гипотонией, левожелудочковой недостаточностью), синдром слабости синусового узла, стеноз устья аорты, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором), синдром Морганьи-Адамса-Стокса, острая сердечная недостаточность, одновременное применение бета-адреноблокаторов (в/в), одновременный прием колхицина, беременность, период лактации, дети до 18 лет.

С осторожностью назначать больным с брадикардией, мягкой или умеренной степенью артериальной гипотензии, атриовентрикулярной блокадой I степени, хронической сердечной недостаточностью, при печеночной и/или почечной недостаточности, в пожилом возрасте, лицам с нарушениями нервно-мышечной проводимости, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП).

• повышенная чувствительность к лейпрорелину, другим агонистам ГнРГ или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственной формы;
• хирургическая кастрация;
• в качестве единственного лечения у пациентов с раком предстательной железы со сдавлением спинного мозга или наличием метастазов в позвоночник.

Противопоказан женщинам и детям.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко - стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при быстром в/в введении - AV-блокада III степени, асистолия, коллапс.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко - диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: увеличение массы тела, очень редко - агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации в плазме (при в/в введении), отек легких, бессимптомная тромбоцитопения, периферические отеки.

Нежелательные явления, вызванные приемом препарата Элигард, обусловлены главным образом специфическим фармакологическим действием лейпрорелина, вызывающим увеличение и снижение концентрации гормонов. Самыми распространенными побочными эффектами являлись: "приливы", недомогание, тошнота и слабость, раздражение в месте введения препарата. Слабые или умеренно выраженные "приливы" наблюдались у приблизительно 58% пациентов.

Следующие нежелательные явления были зафиксированы во время проведения клинических исследований препарата Элигард у пациентов с распространенным раком предстательной железы. Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит; нечасто - инфекция мочевыводящих путей, ограниченная инфекция кожных покровов.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ухудшение течения сахарного диабета.

Психические нарушения: нечасто - необычные сновидения, депрессия, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница, нарушение вкусовых ощущений, нарушение обоняния, вертиго; редко - непроизвольные патологические движения.

Со стороны сердца: неизвестно - удлинение интервала QT.

Со стороны сосудистой системы: очень часто - "приливы"; нечасто - повышение АД, снижение АД; редко - обморок, коллапс.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - ринорея, диспноэ; неизвестно - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, гастроэнтерит, колит; нечасто - запор, сухость во рту, диспепсия, рвота; редко - метеоризм, отрыжка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - экхимозы, эритема; часто - зуд, ночная потливость; нечасто - холодный пот, повышенное потоотделение; редко - алопеция, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в конечностях, миалгия, дрожь, слабость; нечасто - боль в спине, мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение мочеиспускания, затрудненное мочеиспускание, дизурия, никтурия, олигурия; нечасто - спазм мочевого пузыря, гематурия, увеличение частоты мочеиспускания, задержка мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность грудных желез, боль в яичках, атрофия яичек, гипертрофия грудных желез, бесплодие, эректильная дисфункция, уменьшение размеров полового члена; нечасто - гинекомастия, импотенция, тестикулярные нарушения; редко - боль в грудной железе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, жжение в месте введения, парестезия в месте введения; часто - недомогание, боль в месте введения, кровоподтек, жжение (ощущение покалывания в месте инъекции); нечасто - зуд в месте введения, уплотнение в месте введения, заторможенность, болевые ощущения, пирексия; редко - образование язвы в месте введения; очень редко - некроз в месте введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - гематологические изменения, анемия.

Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности КФК, увеличение времени коагуляции; нечасто - повышение активности АЛТ, гипертриглицеридемия, увеличение протромбинового времени, увеличение массы тела.

К другим нежелательным явлениям при приеме лейпрорелина ацетата относятся: периферические отеки, эмболия легочной артерии, ощущение сердцебиения, миалгия, мышечная слабость, нарушение кожной чувствительности, озноб, головокружение, кожная сыпь, амнезия и нарушение зрения. При продолжительном применении препаратов данного класса отмечали атрофию мышц. Редко поступали сообщения о случаях возникновения инфаркта, вызванного гипофизарной апоплексией после приема антагонистов ГнРГ краткосрочного и длительного действия. Также были зафиксированы случаи возникновения тромбоцитопении и лейкопении, изменения толерантности к глюкозе.

После введения аналога агониста ГнРГ редко были описаны случаи возникновения судорог.

После введения агониста ГнРГ редко были описаны случаи развития анафилактических/анафилактоидных реакций.

Местные реакции после введения препарата Элигард такие же, как и при п/к введении других препаратов. В целом, местные реакции после введения препарата носят умеренный характер и являются краткосрочными.

Изменение плотности костной ткани

В публикациях отмечалось уменьшение плотности костей у мужчин после орхиэктомии или терапии аналогами ГнРГ. Можно предположить, что долгосрочная терапия лейпрорелином приводит к усилению симптомов остеопороза, что повышает риск переломов.

Усиление симптомов и признаков заболевания

Терапия лейпрорелина ацетатом может привести к усилению симптомов заболевания в течение первых недель лечения. В случае заболеваний с метастазами в позвоночник и/или обструкцией мочевых путей или гематурией возможно возникновение таких неврологических осложнений, как слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов нарушения мочеиспускания.

Селективный блокатор кальциевых каналов I класса, производное дифенилалкиламина. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие. Увеличивает период диастолического расслабления левого желудочка, уменьшает тонус стенки миокарда.

Уменьшением ОПСС может быть также обусловлен антигипертензивный эффект верапамила.

Верапамил существенно снижает AV-проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет автоматизм синусового узла. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.

Лейпрорелин является синтетическим непептидным аналогом естественного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который при длительном применении ингибирует секрецию гипофизарного гонадотропина и подавляет тестикулярный стероидогенез у мужчин. Аналог обладает большей эффективностью, чем естественный гормон, и его воздействие обратимо при прекращении лечения. Однако время восстановления концентрации тестостерона может варьировать среди пациентов.

Применение лейпрорелина сначала приводит к повышению концентрации циркулирующего ЛГ и ФСГ, в результате чего временно повышается концентрация гонадных стероидов, тестостерона и дигидротестостерона у мужчин. При продолжительном применении лейпрорелина содержание ЛГ и ФСГ снижается. У мужчин содержание тестостерона снижается до кастрационного уровня (≤50 нг/дл) в течение 3-5 недель после начала лечения. Среднее содержание тестостерона через 6 месяцев лечения составляет 6.1 (±0.4) нг/дл для дозировки 7.5 мг; 10.1 (±0.7) нг/дл для дозировки 22.5 мг и 10.4 (±0.53) нг/дл для дозировки 45 мг. Эти значения сопоставимы с содержанием тестостерона после выполнения билатеральной орхиэктомии.

Все пациенты в клиническом исследовании препарата Элигард 7.5 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 6-й неделе лечения; 94% пациентов - к 28 дню и 98% пациентов - к 35 дню. Все пациенты в клиническом исследовании препарата Элигард 22.5 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 5-й неделе; 99% пациентов - к 28 дню. Все пациенты (за исключением одного) в клиническом исследовании препарата Элигард 45 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 4-й неделе. У подавляющего большинства пациентов концентрации тестостерона уменьшались ниже 20 нг/дл, хотя полноценное преимущество данных низких уровней тестостерона пока еще не было установлено.

Концентрации ПСА снизились на 94% через 6 месяцев лечения при применении препарата Элигард 7.5 мг, на 98% - при применении препарата Элигард 22.5 мг, на 97% - при применении препарата Элигард 45 мг.

Длительные исследования показали, что постоянная терапия поддерживает концентрацию тестостерона ниже кастрационного уровня на протяжении до 7 лет и, по всей видимости, на неопределенный срок.

При приеме внутрь всасывается более 90% принятой дозы. Биодоступность составляет около 20-30%. C_max препарата в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь (80-400 нг/мл). Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основными метаболитами являются норверапамил, N-деалкилнорверапамил. Накопление препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление действия при курсовом лечении. Связывание с белками плазмы крови - 90%. T_1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч; при приеме повторных доз – 4.5-12 ч. Выводится в небольшом количестве в неизмененном виде (3-4%), остальная часть - в виде метаболитов (70%) почками, около 25% - с желчью. Секреция с грудным молоком низкая.

Всасывание

После первой инъекции через 4-8 ч средний уровень концентрации лейпрорелина (C_max), определяемой в сыворотке крови, повышается до 25.3 нг/дл, 127 нг/дл и 82 нг/дл при применении лейпрорелина в дозе 7.5 мг, 22.5 мг и 45 мг соответственно. После первоначального повышения (фаза плато составляет от 2 до 28 дней для дозировки 7.5 мг; от 3 до 84 дней - для дозировки 22.5 мг, от 3 до 168 дней - для дозировки 45 мг) уровень лейпрорелина в сыворотке оставался относительно стабильным: 0.28-1.67 нг/мл для дозировки 7.5 мг и 0.2-2 нг/мл для дозировок 22.5 и 45 мг. Данные о накоплении вещества при повторных инъекциях отсутствуют.

Распределение

Средний V_d в равновесном состоянии после в/в однократного введения лейпрорелина здоровым добровольцам мужчинам составлял 27 л. По данным исследований in vitro связывание с белками плазмы составляет от 43% до 49%.

Выведение

При введении 1 мг лейпрорелина ацетата в/в здоровым добровольцам мужчинам выяснилось, что при применении двухкамерной модели средний клиренс составил 8.34 л/ч с конечным T_1/2 приблизительно 3 ч. Исследований по выведению препарата Элигард не проводилось. Исследований по лекарственному метаболизму препарата Элигард не проводилось.

Применение Верапамила при беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери, превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период кормления следует учитывать, что верапамил выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

В период лечения следует применять негормональные средства контрацепции. В случае наступления беременности лечение необходимо прекратить.

Препарат противопоказан детям.

Применять с осторожностью у пожилых пациентов.

Упациентов пожилого возраста введение осуществляется на протяжении, по крайней мере, 3-х минут для уменьшения риска нежелательных эффектов.

Перед началом терапии верапамилом при сердечной недостаточности необходимо достичь состояния компенсации.

При лечении необходим контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, уровня глюкозы и электролитов крови, объема циркулирующей крови и количества выделяемой мочи. Не рекомендуется прекращать лечение внезапно.

Пациентам с редкими наследствеными проблемами непереносимости галактозы, лактазным дефицитом Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.

В этом препарате содержится пшеничный крахмал. Он может содержать глютен, но только в незначительном количестве, и поэтому считается безопасным для лиц с целиакией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В более высоких начальных дозах верапамил иногда вызывает головокружение и гипотонию, поэтому пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты двигательных и психомоторных реакций, его нужно применять с осторожностью.

При неправильном приготовлении раствора для п/к введения могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Элигард должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Ответ на терапию препаратом Элигард необходимо контролировать по клиническим параметрам и измерению концентрации ПСА в сыворотке крови. Результаты клинических исследований показали, что концентрация тестостерона увеличивается в первые 3 дня лечения у большинства пациентов без орхиэктомии, а затем снижается до уровня медикаментозной кастрации в течение 3-4 недель. Впоследствии данные показатели остаются неизменными при продолжении терапии лекарственным препаратом. В случае, если ответ пациента на терапию является недостаточным, необходимо убедиться, что концентрация тестостерона в сыворотке крови достигла или остается на кастрационном уровне.

Андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT. Перед назначением препарата Элигард следует оценивать соотношение пользы и риска (включая возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт") у пациентов с указаниями в анамнезе или факторами риска удлинения интервала QT, принимающих препараты, которые могут удлинять интервал QT.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о повышенном риске развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта при приеме мужчинами препаратов-агонистов ГнРГ. Такой риск не подкреплен достаточным количеством результатов в пределах обобщенного соотношения показателей, поэтому его следует внимательно оценивать вместе с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний при принятии решения о выборе метода лечения для пациентов, страдающих раком простаты. Пациенты, принимающие препараты-агонисты ГнРГ, должны проходить обследование на предмет появления симптомов и признаков, свидетельствующих о развитии сердечно-сосудистых заболеваний, а также проходить лечение, основанное на современных принципах клинической практики.

Временное повышение содержания тестостерона

Элигард, как и другие препараты-агонисты ГнРГ, в течение первой недели лечения вызывает кратковременное повышение концентрации тестостерона, дигидротестостерона и кислой фосфатазы в сыворотке крови, в связи с чем у пациентов могут усилиться симптомы или возникнуть новые, такие как боль в костях, неврологические расстройства, гематурия, обструкция мочеточника или инфравезикальная обструкция. Эти симптомы обычно проходят при продолжении терапии.

Дополнительное применение соответствующего антиандрогена за 3 дня до начала терапии препаратом Элигард и продолжение его приема в течение первых 2 или 3 недель лечения предупреждает последствия первоначального повышения концентрации тестостерона.

После выполнения кастрации хирургическим путем применение препарата Элигард не приводит к дальнейшему снижению тестостерона в сыворотке крови.

Изменения плотности костей

В публикациях отмечалось уменьшение плотности костей у мужчин после орхиэктомии или терапии агонистом ГнРГ.

Антиандрогенная терапия значительно повышает риск переломов костей в результате возникновения остеопороза. Информация по данному вопросу в настоящее время ограничена. Переломы, связанные с развитием остеопороза, отмечались у 5% пациентов, получавших антиандрогенную терапию на протяжении 22 месяцев, а также у 4% больных при продолжительности лечения от 5 до 10 лет. В целом, риск переломов костей в результате возникновения остеопороза выше такового для патологических переломов. Помимо продолжительного дефицита тестостерона на развитие остеопороза может влиять преклонный возраст, курение, потребление алкоголя, лишний вес и недостаточные физические нагрузки.

Гипофизарная апоплексия

В течение пострегистрационного периода применения препарата, поступали сообщения о случаях возникновения гипофизарной апоплексии (редко) (клинический синдром, возникающий после инфаркта гипофиза), у большинства пациентов симптомы проявлялись после приема препаратов-агонистов ГнРГ через 2 недели после приема первой дозы, у некоторых - в течение первого часа. В данном случае, гипофизарная апоплексия проявляется в виде таких симптомов как головная боль, рвота, нарушение зрения, офтальмоплегия, изменение психического состояния и сердечно-сосудистой недостаточности, и требует немедленного оказания медицинской помощи.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия и повышенный риск развития сахарного диабета отмечались у мужчин, принимавших препараты-агонисты ГнРГ. Гипергликемия может свидетельствовать о развитии сахарного диабета или ухудшении гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует периодически производить мониторинг концентрации глюкозы в крови и/или гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов, принимающих препараты-агонисты ГнРГ, а также осуществлять подбор необходимых современных методов лечения гипергликемии или сахарного диабета.

Судороги

В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о возникновении судорог у пациентов, получавших лечение лейпрорелина ацетатом при наличии или в отсутствие в анамнезе предрасполагающих факторов. При судорогах следует проводить лечение, основанное на современных клинических рекомендациях.

Другие явления

При применении агонистов ГнРГ сообщалось также о случаях возникновения обструкции мочевыводящих путей и компрессии спинного мозга, что может привести к параличу как с развитием фатальных осложнений, так и без них. В случае компрессии спинного мозга или развитии нарушения функции почек следует прибегнуть к стандартной терапии этих осложнений.

За пациентами с метастазами в позвоночник и/или головной мозг, а также за пациентами с обструкцией мочевыводящих путей следует вести тщательное наблюдение в течение нескольких первых недель лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции препарата, такие как повышенная усталость, головокружение, нарушения зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами (вазодилататорами, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ) происходит взаимное усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами, средствами для ингаляционного наркоза повышается риск развития брадикардии, AV-блокады, выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, в связи с взаимным усилением угнетающего влияния на автоматизм синоатриального узла и AV-проводимость, сократимость и проводимость миокарда.

При парентеральном введении верапамила пациентам, недавно получавшим бета-адреноблокаторы, существует риск развития артериальной гипотензии и асистолии.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальное действие верапамила.

При одновременном применении с алискиреном увеличивается его концентрация в плазме и повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Поскольку верапамил ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описаны случаи увеличения времени кровотечения вследствие аддитивного антиагрегантного действия.

При одновременном применении с буспироном концентрация буспирона в плазме крови повышается, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.

При одновременном введении верапамила и дантролена (в/в) в экспериментальных исследованиях у животных наблюдалась желудочковая фибрилляция с летальным исходом. Данная комбинация является потенциально опасной.

При одновременном применении с дигоксином описаны случаи повышения концентрации дигитоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом возможны тяжелая артериальная гипотензия и коллапс, особенно у пациентов с кардиомиопатией или декомпенсированной сердечной недостаточностью. Риск развития тяжелых проявлений лекарственного взаимодействия связан, по-видимому, с усилением отрицательного инотропного действия.

При одновременном применении с диклофенаком уменьшается концентрация верапамила в плазме крови; с доксорубицином - увеличивается концентрация доксорубицина в плазме крови и повышается его эффективность.

При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ. Верапамил повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием верапамила и имипрамина на AV-проводимость.

При одновременном применении с карбамазепином усиливается действие карбамазепина и повышается риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма карбамазепина в печени под влиянием верапамила.

При одновременном применении с клонидином описаны случаи остановки сердца у пациентов с артериальной гипертензией.

Повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат изофермента CYP3A и P-гликопротеина).

При одновременном применении с лития карбонатом проявления лекарственного взаимодействия неоднозначны и непредсказуемы. Описаны случаи усиления эффектов лития и развития нейротоксичности, уменьшения концентрации лития в плазме крови, тяжелой брадикардии.

Вазодилатирующее действие альфа-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов может быть аддитивным или синергичным. При одновременном применении теразозина или празозина и верапамила развитие выраженной артериальной гипотензии частично обусловлено фармакокинетическим взаимодействием: повышение C_max и AUC теразозина и празозина.

При одновременном применении рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм верапамила, что приводит к уменьшению его клинической эффективности.

При одновременном применении с сертиндолом повышается риск развития желудочковых нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении повышается концентрация теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с тубокурарина хлоридом, векурония хлоридом возможно усиление миорелаксирующего действия.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом возможно значительное уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.

При одновременном применении с флуоксетином усиливаются побочные эффекты верапамила вследствие замедления его метаболизма под влиянием флуоксетина.

При одновременном применении снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении верапамил ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. Это сопровождается усилением иммунодепрессивного действия, отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности.

При одновременном применении с циметидином усиливаются эффекты верапамила.

При одновременном применении с энфлураном возможно пролонгирование анестезии.

При одновременном применении с этомидатом увеличивается продолжительность анестезии.

Исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия препарата Элигард с другими препаратами не проводилось. О взаимодействии препарата Элигард с другими лекарственными препаратами не сообщалось.

В связи с тем, что андрогенная депривация может удлинять интервал QT, следует тщательно взвесить одновременное применение препарата Элигард с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, или препаратами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.

Симптомы: синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, выраженное снижение артериального давления, сердечная недостаточность, шок, синоатриальная блокада.

Оказание помощи: при брадикардии и нарушении проводимости - в/в введение изопреналина, атропина, 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, искусственный водитель ритма; внутривенная инфузия плазмозамещающих растворов. Для повышения АД у больных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией назначают альфа-адреностимуляторы (фенилэфрин); не следует применять изопреналин и норэпинефрии. Гемодиализ не эффективен.

Данных относительно передозировки не имеется. В случае передозировки больному следует проводить симптоматическое лечение.