Верапамил и Кинерет

Лечение и профилактика ИБС: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала/вариантная стенокардия).

Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия.

Артериальная гипертензия. Гипертонический криз.

Гипертрофическая кардиомиопатия.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше: лечение криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), включая мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA); синдром Макла-Уэллса (MWS); семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).

Внутрь, до еды, запивая небольшим количеством воды.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного, степени тяжести, особенностей течения заболевания и эффективности терапии.

Для профилактики приступов стенокардии, аритмии и при лечении артериальной гипертензии препарат назначают взрослым в начальной дозе по 40-80 мг 3-4 раза в день. При необходимости увеличивают разовую дозу до 120-160 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 480 мг.

У пациентов с выраженными нарушениями функции печени выведение верапамила из организма замедляется, поэтому лечение целесообразно начинать с минимальных доз. Суточную дозу необходимо определять индивидуально каждому больному, но она не должна превышать 120 мг.

Для п/к введения.

Лечение проводит врач-специалист, имеющий опыт диагностики и лечения CAPS.

Для взрослых, подростков и детей в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше начальная доза составляет 1-2 мг/кг/сут.

В течение 1-2 месяцев может потребоваться увеличение дозы с учетом терапевтического ответа и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженная брадикардия, сердечная недостаточность IIБ-III стадии, выраженная артериальная гипотензия, кардиогенный шок (за исключением вызванного аритмией), синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степени (исключая больных с искусственным водителем ритма), осложненный острый инфаркт миокарда (с брадикардией, гипотонией, левожелудочковой недостаточностью), синдром слабости синусового узла, стеноз устья аорты, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором), синдром Морганьи-Адамса-Стокса, острая сердечная недостаточность, одновременное применение бета-адреноблокаторов (в/в), одновременный прием колхицина, беременность, период лактации, дети до 18 лет.

С осторожностью назначать больным с брадикардией, мягкой или умеренной степенью артериальной гипотензии, атриовентрикулярной блокадой I степени, хронической сердечной недостаточностью, при печеночной и/или почечной недостаточности, в пожилом возрасте, лицам с нарушениями нервно-мышечной проводимости, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП).

Повышенная чувствительность к анакинре или производным белка E.coli; нейтропения (АЧН <1.5 ×10⁹/л).

С осторожностью

Указания в анамнезе на рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы, которые могут привести к развитию инфекции; повышение активности печеночных ферментов в анамнезе или печеночную недостаточность тяжелой степени тяжести; почечную недостаточность средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин); бронхиальную астму; злокачественные новообразования; при необходимости применения вакцинации; пациенты пожилого возраста; у пациентов, принимающих одновременно варфарин или фенитоин.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко - стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при быстром в/в введении - AV-блокада III степени, асистолия, коллапс.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко - диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: увеличение массы тела, очень редко - агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации в плазме (при в/в введении), отек легких, бессимптомная тромбоцитопения, периферические отеки.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - тяжелые инфекции.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, включая анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, крапивницу и зуд.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна - неинфекционный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакции в месте инъекции; нечасто - сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение концентрации холестерина в крови.

Селективный блокатор кальциевых каналов I класса, производное дифенилалкиламина. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие. Увеличивает период диастолического расслабления левого желудочка, уменьшает тонус стенки миокарда.

Уменьшением ОПСС может быть также обусловлен антигипертензивный эффект верапамила.

Верапамил существенно снижает AV-проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет автоматизм синусового узла. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.

Иммунодепрессант, ингибитор интерлейкина. Представляет собой рекомбинантную версию антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) человеческого, продуцированного штаммом E.coli с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Блокирует биологическую активность интелейкина-1α (ИЛ-1α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β) путем конкурентного ингибирования их связей с рецептором интерлейкина-1 типа I. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) является ключевым провоспалительным цитокином, медиатором многих клеточных ответов, включая те, которые имеют важное значение при синовиальном воспалении.

Анакинра ингибирует реакции, индуцированные ИЛ-1 in vitro, в т.ч. индукцию оксида азота и простагландина Е₂ и/или синтез коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами.

Спонтанные мутации в гене CIAS1/NLRP3 были обнаружены у большинства пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). CIAS1/NLRP3 кодирует криопирин, компонент инфламмасомы. Активация инфламмасомы приводит к протеолитической матурации и секреции ИЛ-1β, который вызывает широкий спектр реакций, включая системное воспаление. У пациентов с CAPS, не получавших лечение, отмечают повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), амилоида А (САА) и ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с нормальными уровнями. Было отмечено, что применение анакинры приводит к снижению уровней острофазных белков и уменьшению экспрессии ИЛ-6. Снижение уровней острофазных белков было зарегистрировано в течение первых недель лечения.

При приеме внутрь всасывается более 90% принятой дозы. Биодоступность составляет около 20-30%. C_max препарата в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь (80-400 нг/мл). Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основными метаболитами являются норверапамил, N-деалкилнорверапамил. Накопление препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление действия при курсовом лечении. Связывание с белками плазмы крови - 90%. T_1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч; при приеме повторных доз – 4.5-12 ч. Выводится в небольшом количестве в неизмененном виде (3-4%), остальная часть - в виде метаболитов (70%) почками, около 25% - с желчью. Секреция с грудным молоком низкая.

После п/к введения анакинры в дозе 70 мг абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев (n = 11) составляет 95%. Процесс абсорбции является фактором, ограничивающим скорость выведения анакинры из плазмы после п/к инъекции.

У пациентов на фоне лечения C_max анакинры в плазме достигалась через 3-7 ч после п/к введения в клинически значимых дозах (от 1 до 2 мг/кг; n=18). Концентрация в плазме уменьшалась без очевидной фазы распределения, а T_1/2 составлял от 4 до 6 ч. У пациентов, получавших анакинру кумуляция не наблюдалась после ежедневного п/к введения в течение до 24 недель. Средние (SD) показатели клиренса и V_d по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 35 пациентов составили 105 (27) мл/мин и 18.5 (11) л соответственно. Выводится почками. Клиренс анакинры возрастает с увеличением КК.

Применение Верапамила при беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери, превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период кормления следует учитывать, что верапамил выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данные о применении анакинры при беременности ограничены. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямой или косвенной репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения анакинры во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Неизвестно, выделяется ли анакинра/метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для новорожденного ребенка/младенца не может быть исключен. Во время лечения анакинрой грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применять с осторожностью у пожилых пациентов.

Упациентов пожилого возраста введение осуществляется на протяжении, по крайней мере, 3-х минут для уменьшения риска нежелательных эффектов.

Перед началом терапии верапамилом при сердечной недостаточности необходимо достичь состояния компенсации.

При лечении необходим контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, уровня глюкозы и электролитов крови, объема циркулирующей крови и количества выделяемой мочи. Не рекомендуется прекращать лечение внезапно.

Пациентам с редкими наследствеными проблемами непереносимости галактозы, лактазным дефицитом Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.

В этом препарате содержится пшеничный крахмал. Он может содержать глютен, но только в незначительном количестве, и поэтому считается безопасным для лиц с целиакией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В более высоких начальных дозах верапамил иногда вызывает головокружение и гипотонию, поэтому пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты двигательных и психомоторных реакций, его нужно применять с осторожностью.

Безопасность применения анакинры у пациентов с латентным туберкулезом неизвестна. Имеются сообщения о туберкулезе у пациентов, получивших несколько курсов лечения биологическими противовоспалительными препаратами. Перед применение анакинры необходимо провести исследование на наличие латентного туберкулеза.

Другие виды противоревматической терапии ассоциировались с реактивацией гепатита В. Скрининг на вирусный гепатит должен быть выполнен в соответствии с опубликованными руководствами перед началом терапии анакинрой.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами (вазодилататорами, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ) происходит взаимное усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами, средствами для ингаляционного наркоза повышается риск развития брадикардии, AV-блокады, выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, в связи с взаимным усилением угнетающего влияния на автоматизм синоатриального узла и AV-проводимость, сократимость и проводимость миокарда.

При парентеральном введении верапамила пациентам, недавно получавшим бета-адреноблокаторы, существует риск развития артериальной гипотензии и асистолии.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальное действие верапамила.

При одновременном применении с алискиреном увеличивается его концентрация в плазме и повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Поскольку верапамил ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описаны случаи увеличения времени кровотечения вследствие аддитивного антиагрегантного действия.

При одновременном применении с буспироном концентрация буспирона в плазме крови повышается, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.

При одновременном введении верапамила и дантролена (в/в) в экспериментальных исследованиях у животных наблюдалась желудочковая фибрилляция с летальным исходом. Данная комбинация является потенциально опасной.

При одновременном применении с дигоксином описаны случаи повышения концентрации дигитоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом возможны тяжелая артериальная гипотензия и коллапс, особенно у пациентов с кардиомиопатией или декомпенсированной сердечной недостаточностью. Риск развития тяжелых проявлений лекарственного взаимодействия связан, по-видимому, с усилением отрицательного инотропного действия.

При одновременном применении с диклофенаком уменьшается концентрация верапамила в плазме крови; с доксорубицином - увеличивается концентрация доксорубицина в плазме крови и повышается его эффективность.

При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ. Верапамил повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием верапамила и имипрамина на AV-проводимость.

При одновременном применении с карбамазепином усиливается действие карбамазепина и повышается риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма карбамазепина в печени под влиянием верапамила.

При одновременном применении с клонидином описаны случаи остановки сердца у пациентов с артериальной гипертензией.

Повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат изофермента CYP3A и P-гликопротеина).

При одновременном применении с лития карбонатом проявления лекарственного взаимодействия неоднозначны и непредсказуемы. Описаны случаи усиления эффектов лития и развития нейротоксичности, уменьшения концентрации лития в плазме крови, тяжелой брадикардии.

Вазодилатирующее действие альфа-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов может быть аддитивным или синергичным. При одновременном применении теразозина или празозина и верапамила развитие выраженной артериальной гипотензии частично обусловлено фармакокинетическим взаимодействием: повышение C_max и AUC теразозина и празозина.

При одновременном применении рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм верапамила, что приводит к уменьшению его клинической эффективности.

При одновременном применении с сертиндолом повышается риск развития желудочковых нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении повышается концентрация теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с тубокурарина хлоридом, векурония хлоридом возможно усиление миорелаксирующего действия.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом возможно значительное уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.

При одновременном применении с флуоксетином усиливаются побочные эффекты верапамила вследствие замедления его метаболизма под влиянием флуоксетина.

При одновременном применении снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении верапамил ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. Это сопровождается усилением иммунодепрессивного действия, отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности.

При одновременном применении с циметидином усиливаются эффекты верапамила.

При одновременном применении с энфлураном возможно пролонгирование анестезии.

При одновременном применении с этомидатом увеличивается продолжительность анестезии.

В ходе клинических исследований у пациентов (отличных от CAPS) на фоне основной терапии метотрексатом, которые одновременно получали анакинру и этанерцепт, частота развития острых инфекций (7%) и нейтропении была выше, чем у пациентов, получавших только этанерцепт или только анакинру. Одновременный прием анакинры и этанерцепта или другого антагониста ФНОα не рекомендуется.

При хроническом воспалении образование ферментов CYP450 подавляется вследствие повышения уровня цитокинов (например, ИЛ-1). Таким образом, можно ожидать, что для антагониста рецептора ИЛ-1, такого как анакинра, образование ферментов CYP450 может быть нормализовано в ходе лечения. Это может иметь клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарина и фенитоина). У пациентов, применяющих препараты данного типа, в начале или конце лечения анакинрой целесообразно проведение оценки их терапевтического эффекта, а также лабораторных показателей или концентрации этих препаратов с последующей возможной коррекцией их дозы.

Симптомы: синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, выраженное снижение артериального давления, сердечная недостаточность, шок, синоатриальная блокада.

Оказание помощи: при брадикардии и нарушении проводимости - в/в введение изопреналина, атропина, 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, искусственный водитель ритма; внутривенная инфузия плазмозамещающих растворов. Для повышения АД у больных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией назначают альфа-адреностимуляторы (фенилэфрин); не следует применять изопреналин и норэпинефрии. Гемодиализ не эффективен.