Верапамил и Мильгамма композитум

Лечение и профилактика ИБС: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала/вариантная стенокардия).

Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия.

Артериальная гипертензия. Гипертонический криз.

Гипертрофическая кардиомиопатия.

• неврологические заболевания при подтвержденном дефиците витаминов В₁ и В₆.

Внутрь, до еды, запивая небольшим количеством воды.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного, степени тяжести, особенностей течения заболевания и эффективности терапии.

Для профилактики приступов стенокардии, аритмии и при лечении артериальной гипертензии препарат назначают взрослым в начальной дозе по 40-80 мг 3-4 раза в день. При необходимости увеличивают разовую дозу до 120-160 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 480 мг.

У пациентов с выраженными нарушениями функции печени выведение верапамила из организма замедляется, поэтому лечение целесообразно начинать с минимальных доз. Суточную дозу необходимо определять индивидуально каждому больному, но она не должна превышать 120 мг.

Внутрь.

Таблетку следует запивать большим количеством жидкости.

Если иное не предписано лечащим врачом, взрослому пациенту следует принимать по 1 таб./сут.

В острых случаях после консультации врача доза может быть увеличена до 1 таблетки 3 раза/сут. После 4 недель лечения врач должен принять решение о необходимости продолжения приема препарата в повышенной дозе и рассмотреть возможность снижения повышенной дозы витаминов В₆ и В₁ до 1 таб./сут. По возможности доза должна быть снижена до 1 таб./сут с целью снижения риска развития невропатии, ассоциированной с применением витамина В₆.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженная брадикардия, сердечная недостаточность IIБ-III стадии, выраженная артериальная гипотензия, кардиогенный шок (за исключением вызванного аритмией), синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степени (исключая больных с искусственным водителем ритма), осложненный острый инфаркт миокарда (с брадикардией, гипотонией, левожелудочковой недостаточностью), синдром слабости синусового узла, стеноз устья аорты, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором), синдром Морганьи-Адамса-Стокса, острая сердечная недостаточность, одновременное применение бета-адреноблокаторов (в/в), одновременный прием колхицина, беременность, период лактации, дети до 18 лет.

С осторожностью назначать больным с брадикардией, мягкой или умеренной степенью артериальной гипотензии, атриовентрикулярной блокадой I степени, хронической сердечной недостаточностью, при печеночной и/или почечной недостаточности, в пожилом возрасте, лицам с нарушениями нервно-мышечной проводимости, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП).

• повышенная индивидуальная чувствительность к тиамину, бенфотиамину, пиридоксину или другим компонентам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (в связи с отсутствием данных).

Каждая таблетка содержит 92.4 мг сахарозы, поэтому препарат не следует применять лицам с врожденной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко - стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при быстром в/в введении - AV-блокада III степени, асистолия, коллапс.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко - диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: увеличение массы тела, очень редко - агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации в плазме (при в/в введении), отек легких, бессимптомная тромбоцитопения, периферические отеки.

Частота побочных эффектов распределяется в следующем порядке: очень часто (более 10% случаев), часто (в 1-10% случаев), нечасто (в 0.1-1% случаев), редко (в 0.01-0.1% случаев), очень редко (менее 0.01% случаев), а также побочные эффекты, часто которых неизвестна.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакция гиперчувствительности (кожные реакции, зуд, крапивница, кожная сыпь, затрудненное дыхание, отек Квинке, анафилактический шок). В отдельных случаях - головная боль.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна (единичные спонтанные сообщения) - периферическая сенсорная невропатия при длительном применении препарата (более 6 месяцев).

Со стороны ЖКТ: очень редко - тошнота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна (единичные спонтанные сообщения) - угревая сыпь, повышенное потоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна (единичные спонтанные сообщения) - тахикардия.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Селективный блокатор кальциевых каналов I класса, производное дифенилалкиламина. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие. Увеличивает период диастолического расслабления левого желудочка, уменьшает тонус стенки миокарда.

Уменьшением ОПСС может быть также обусловлен антигипертензивный эффект верапамила.

Верапамил существенно снижает AV-проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет автоматизм синусового узла. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.

Фармакодинамика

Бенфотиамин, жирорастворимое производное тиамина (витамина В₁), в организме фосфорилируется до биологически активных коферментов тиамина дифосфат и тиамина трифосфат. Тиамина дифосфат является коферментом пируватдекарбоксилазы, 2-оксиглютаратдегидрогеназы и транскетолазы, участвуя, таким образом, в пентозофосфатном цикле окисления глюкозы (в переносе альдегидной группы).

Фосфорилированная форма пиридоксина (витамина В₆) - пиридоксальфосфат - является коферментом ряда ферментов, влияющих на все этапы неокислительного метаболизма аминокислот. Пиридоксальфосфат участвует в процессе декарбоксилирования аминокислот, и, следовательно, в образовании физиологически активных аминов (например, адреналина, серотонина, дофамина, тирамина). Участвуя в трансаминировании аминокислот, пиридоксальфосфат вовлечен в анаболические и катаболические процессы (например, являясь коферментом таких трансаминаз, как глутамат-оксалоцетат-трансаминаза, глутамат-пируват-трансаминаза, гамма-аминобутировая кислота (GABA), α-кетоглутарат-трансаминаза), а также в различные реакции распада и синтеза аминокислот. Витамин В₆ вовлечен в 4 разных этапа метаболизма триптофана.

При приеме внутрь всасывается более 90% принятой дозы. Биодоступность составляет около 20-30%. C_max препарата в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь (80-400 нг/мл). Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основными метаболитами являются норверапамил, N-деалкилнорверапамил. Накопление препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление действия при курсовом лечении. Связывание с белками плазмы крови - 90%. T_1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч; при приеме повторных доз – 4.5-12 ч. Выводится в небольшом количестве в неизмененном виде (3-4%), остальная часть - в виде метаболитов (70%) почками, около 25% - с желчью. Секреция с грудным молоком низкая.

При приеме внутрь большая часть бенфотиамина всасывается в двенадцатиперстной кишке, меньшая - в верхнем и среднем отделах тонкой кишки. Бенфотиамин всасывается за счет активной резорбции при концентрациях ≤2 мкмоль и за счет пассивной диффузии при концентрациях ≥2 мкмоль. Являясь жирорастворимым производным тиамина (витамина В₁), бенфотиамин всасывается быстрее и более полно, чем водорастворимый тиамина гидрохлорид. В кишечнике бенфотиамин превращается в S-бензоилтиамин в результате дефосфорилирования фосфатазами. S-бензоилтиамин жирорастворим, обладает высокой проникающей способностью и всасывается в основном не превращаясь в тиамин. За счет ферментативного дебензоилирования после всасывания образуется тиамин и биологически активные коферменты тиамина дифосфат и тиамина трифосфат. Особенно высокие уровни данных коферментов наблюдаются в крови, печени, почках, мышцах и головном мозге.

Пиридоксин (витамин В₆) и его производные всасываются преимущественно в верхних отделах ЖКТ в ходе пассивной диффузии. В сыворотке крови пиридоксальфосфат и пиридоксаль связаны с альбумином. Перед проникновением через клеточную мембрану пиридоксальфосфат, связанный с альбумином, гидролизуется щелочной фосфатазой с образованием пиридоксаля.

Оба витамина выводятся преимущественно с мочой. Примерно 50% тиамина выводится в неизмененном виде или в виде сульфата. Оставшуюся часть составляют несколько метаболитов, среди которых выделяют тиаминовую кислоту, метилтиазо-уксусную кислоту и пирамин. Средний Т_1/2 из крови бенфотиамина составляет 3.6 ч. Т_1/2 пиридоксина при приеме внутрь составляет примерно 2-5 ч. Биологический Т_1/2 тиамина и пиридоксина составляет примерно 2 недели.

Применение Верапамила при беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери, превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период кормления следует учитывать, что верапамил выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение препарата противопоказано в период беременности и грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").

Противопоказано применение препарата в детском возрасте (в связи с отсутствием данных).

Применять с осторожностью у пожилых пациентов.

Упациентов пожилого возраста введение осуществляется на протяжении, по крайней мере, 3-х минут для уменьшения риска нежелательных эффектов.

Перед началом терапии верапамилом при сердечной недостаточности необходимо достичь состояния компенсации.

При лечении необходим контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, уровня глюкозы и электролитов крови, объема циркулирующей крови и количества выделяемой мочи. Не рекомендуется прекращать лечение внезапно.

Пациентам с редкими наследствеными проблемами непереносимости галактозы, лактазным дефицитом Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.

В этом препарате содержится пшеничный крахмал. Он может содержать глютен, но только в незначительном количестве, и поэтому считается безопасным для лиц с целиакией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В более высоких начальных дозах верапамил иногда вызывает головокружение и гипотонию, поэтому пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты двигательных и психомоторных реакций, его нужно применять с осторожностью.

При применении препарата в дозе 100 мг/сут на протяжении более 6 месяцев возможно развитие сенсорной периферической невропатии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет никаких предостережений относительно применения препарата водителями транспортных средств и лицами, работающими с потенциально опасными механизмами.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами (вазодилататорами, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ) происходит взаимное усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами, средствами для ингаляционного наркоза повышается риск развития брадикардии, AV-блокады, выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, в связи с взаимным усилением угнетающего влияния на автоматизм синоатриального узла и AV-проводимость, сократимость и проводимость миокарда.

При парентеральном введении верапамила пациентам, недавно получавшим бета-адреноблокаторы, существует риск развития артериальной гипотензии и асистолии.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальное действие верапамила.

При одновременном применении с алискиреном увеличивается его концентрация в плазме и повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Поскольку верапамил ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описаны случаи увеличения времени кровотечения вследствие аддитивного антиагрегантного действия.

При одновременном применении с буспироном концентрация буспирона в плазме крови повышается, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.

При одновременном введении верапамила и дантролена (в/в) в экспериментальных исследованиях у животных наблюдалась желудочковая фибрилляция с летальным исходом. Данная комбинация является потенциально опасной.

При одновременном применении с дигоксином описаны случаи повышения концентрации дигитоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом возможны тяжелая артериальная гипотензия и коллапс, особенно у пациентов с кардиомиопатией или декомпенсированной сердечной недостаточностью. Риск развития тяжелых проявлений лекарственного взаимодействия связан, по-видимому, с усилением отрицательного инотропного действия.

При одновременном применении с диклофенаком уменьшается концентрация верапамила в плазме крови; с доксорубицином - увеличивается концентрация доксорубицина в плазме крови и повышается его эффективность.

При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ. Верапамил повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием верапамила и имипрамина на AV-проводимость.

При одновременном применении с карбамазепином усиливается действие карбамазепина и повышается риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма карбамазепина в печени под влиянием верапамила.

При одновременном применении с клонидином описаны случаи остановки сердца у пациентов с артериальной гипертензией.

Повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат изофермента CYP3A и P-гликопротеина).

При одновременном применении с лития карбонатом проявления лекарственного взаимодействия неоднозначны и непредсказуемы. Описаны случаи усиления эффектов лития и развития нейротоксичности, уменьшения концентрации лития в плазме крови, тяжелой брадикардии.

Вазодилатирующее действие альфа-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов может быть аддитивным или синергичным. При одновременном применении теразозина или празозина и верапамила развитие выраженной артериальной гипотензии частично обусловлено фармакокинетическим взаимодействием: повышение C_max и AUC теразозина и празозина.

При одновременном применении рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм верапамила, что приводит к уменьшению его клинической эффективности.

При одновременном применении с сертиндолом повышается риск развития желудочковых нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении повышается концентрация теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с тубокурарина хлоридом, векурония хлоридом возможно усиление миорелаксирующего действия.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом возможно значительное уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.

При одновременном применении с флуоксетином усиливаются побочные эффекты верапамила вследствие замедления его метаболизма под влиянием флуоксетина.

При одновременном применении снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении верапамил ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. Это сопровождается усилением иммунодепрессивного действия, отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности.

При одновременном применении с циметидином усиливаются эффекты верапамила.

При одновременном применении с энфлураном возможно пролонгирование анестезии.

При одновременном применении с этомидатом увеличивается продолжительность анестезии.

В терапевтических дозах пиридоксин (витамин В₆) может снижать эффект леводопы. Одновременное применение антагонистов пиридоксина (например, гидралазина, изониазида, пеницилламина, циклосерина), употребление алкоголя и длительный прием эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов может привести к недостаточности витамина B₆ в организме.

При приеме одновременно с фторурацилом отмечается дезактивация тиамина (витамина В₁), поскольку фторурацил конкурентно подавляет фосфорилирование тиамина до тиамина дифосфата.

Симптомы: синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, выраженное снижение артериального давления, сердечная недостаточность, шок, синоатриальная блокада.

Оказание помощи: при брадикардии и нарушении проводимости - в/в введение изопреналина, атропина, 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, искусственный водитель ритма; внутривенная инфузия плазмозамещающих растворов. Для повышения АД у больных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией назначают альфа-адреностимуляторы (фенилэфрин); не следует применять изопреналин и норэпинефрии. Гемодиализ не эффективен.

Симптомы

Учитывая широкий терапевтический диапазон, передозировка бенфотиамина при приеме внутрь является маловероятной.

Прием высоких доз пиридоксина (витамина B₆) в течение короткого промежутка времени (в дозе более 1 г/сут) может привести к кратковременному появлению нейротоксических эффектов. При применении препарата в дозе 100 мг/сут на протяжении более 6 месяцев также возможно развитие невропатий. Передозировка, как правило, проявляется в виде развития сенсорной полиневропатии, которая может сопровождаться атаксией. Прием препарата в крайне высоких дозах может приводить к конвульсиям. На новорожденных и младенцев препарат может оказать сильное седативное действие, вызвать гипотонию и нарушения дыхания (диспноэ, апноэ).

Лечение

При приеме пиридоксина в дозе, превышающей 150 мг/кг массы тела, рекомендуется вызвать рвоту и принять активированный уголь. Провокация рвоты наиболее эффективна в течение первых 30 мин после приема препарата. Может потребоваться принятие экстренных мер.