5-Фторурацил-Эбеве и Брукинза

• рак толстой и прямой кишки;
• рак молочной железы;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• рак поджелудочной железы;
• первичный рак печени;
• рак яичников;
• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак предстательной железы;
• рак надпочечников;
• рак полового члена;
• карциноид.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию.

Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят в/в струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.

Рекомендуются следующие дозы и режимы:

500 мг/м² или 12-13.5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 недели;

600 мг/м² или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;

600 мг/м² в 1 и 8 дни в/в в комбинациях с другими цитостатиками;

1 г/м² /сут в/в капельно в виде постоянной инфузии в течении 96-120 ч;

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

• повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• кормление грудью;
• выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• стоматит;
• изъязвления слизистой оболочки ЖКТ;
• псевдомебранозный энтероколит.

С осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность; острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия.

Повышенная чувствительность к занубрутинибу, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, редко - тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - с 7 по 17 день лечения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, воспаление и или изъязвление слизистых оболочек ЖКТ (в т.ч. стоматит), диарея, кровотечение из ЖКТ, изжога и изменение вкуса, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - боли в области сердца, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: редко – мозжечковая атаксия, нарушение чувствительности, дезориентация, спутанность сознания, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль.

Со стороны органов чувств: раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков (10-25%), светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.

Со стороны репродуктивной системы: обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (редко), гиперпигментация кожи, сухость и трещины кожи, телеангиоэктазии, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания), изменение и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Прочие: лихорадка (редко), тромбофлебит в месте введения, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, слабость, развитие вторичных инфекций.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения и снижение количества нейтрофилов, тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов, лейкопения и снижение количества лейкоцитов, лимфоцитоз, анемия и снижение гемоглобина.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь, кровоподтеки.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, повышение активности АЛТ, повышение концентрации билирубина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензии, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена В-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В В-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии В-клеток. Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и уменьшал рост опухоли.
У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, при терапии в дозе 320 мг/сут, медиана устойчивого связывания ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100% поддерживалась в течение 24 ч. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94% до 100% после приема утвержденной рекомендованной дозы.

При применении утвержденных рекомендуемых доз (160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут) не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.

Медиана времени до достижения C_max занубрутиниба составляет 2 ч. Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Соотношение крови концентрации в крови и плазме составляет 0.7-0.8 л. Средний геометрический (%CV) V_d в равновесном состоянии составляет 881 (95%) л. Занубрутиниб в основном метаболизируется при участии изоферментов CYP3A. Занубрутиниб является субстратом Р-гликопротеина. Не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 или ОАТР1В3. При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана T_1/2 занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 ч. Средний установленный клиренс занубрутиниба (СТ/Е) оставляет 182 л/ч. При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% почками (менее 1% в неизмененном виде).

По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании занубрутиниба при беременности для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам, при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать беременности в период лечения занубрутинибом. При необходимости применения во время беременности или наступления беременности во время лечения пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен.

Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций на фоне применения занубрутиниба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения занубрутинибом и в течение как минимум 2 недель после последней дозы.

Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов.

Начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2 в следующих случаях: снижение массы тела, послеоперационный период не менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, недостаточная функция костного мозга, нарушение функции печени или почек.

Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.

В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность печеночных проб и уровень билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 мес. после следует применять надежные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные эффекты, обусловленные приемом фторурацила, могут отрицательно повлиять на управление автотранспортным средством.

Серьезные геморрагические явления, включая летальные исходы, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию занубрутинибом. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести или выше, включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение, гематурию и гемоторакс), были зарегистрированы у 2% пациентов. Кровотечения любой степени, включая пурпуру и петехии, наблюдались у 50% пациентов, с онкогематологическими заболеваниями. Совместное, применение с антиагрегантами, антикоагулянтами или тромболитиками может повышать риск кровотечений. Пациенты, получающие антиагреганты, антикоагулянты или тромболитики, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Необходимо, прекратить прием занубрутиниба, при возникновении внутричерепного кровоизлияния любой степени. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема занубрутиниба в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики вируса простого герпеса, пневмоцистной пневмонии и других инфекций в соответствии со стандартами оказания помощи пациентам с повышенным риском инфекций. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Вторые первичные злокачественные новообразования, в том числе карцинома, не связанная с кожей, возникли у 9% пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом. Наиболее частым вторым первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи), о котором сообщалось у 6% пациентов. Пациентам рекомендуется использовать солнцезащитные средства.

Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

Во время терапии занубрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмам

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила.

При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

При одновременном приеме с соривудином отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу.

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.

Хлордиазопоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Одновременный прием нескольких доз ингибиторов изоферментов CYP3A увеличивает C_max и AUC занубрутиниба. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A совместно с занубрутинибом, должны находиться под пристальным
медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

При одновременном применении с итраконазолом C_max и AUC занубрутиниба увеличивались на 157% и на 278% соответственно. Подобная реакция ожидается при одновременном применении с кларитромицином, диазепамом, эритромицином, флуконазолом.

Одновременный прием нескольких доз рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3A) снижал C_max занубрутиниба на 92% и AUC на 93%.

Рассчитано, что одновременный прием нескольких доз эфавиренза (умеренный индуктор изофермента CYP3A) снижает C_max занубрутиниба на 58% и AUC на 60%.

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов).

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max мидазолама (субстрата изофермента CYP3A) на 30% и AUC на 47%.

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

При передозировке следует контролировать функцию кроветворения больных в течение не менее чем 4 недель, при возникновении нарушений проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот к фторурацилу не известен.