5-Фторурацил-Эбеве и Листрил Плюс

• рак толстой и прямой кишки;
• рак молочной железы;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• рак поджелудочной железы;
• первичный рак печени;
• рак яичников;
• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак предстательной железы;
• рак надпочечников;
• рак полового члена;
• карциноид.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят в/в струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.

Рекомендуются следующие дозы и режимы:

500 мг/м² или 12-13.5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 недели;

600 мг/м² или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;

600 мг/м² в 1 и 8 дни в/в в комбинациях с другими цитостатиками;

1 г/м² /сут в/в капельно в виде постоянной инфузии в течении 96-120 ч;

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.

Препарат следует принимать внутрь 1 раз/сут.

При артериальной гипертензии доза препарата устанавливается индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 1-2 таб. 1 раз/сут.

При почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) препарат можно применять только после титрования дозы каждого из компонентов препарата отдельно. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5-10 мг.

При предшествующей терапии диуретиками после приема начальной дозы препарата может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Такие случаи встречаются чаще у пациентов с потерей жидкости и электролитов вследствие предшествовавшего лечения диуретиками. Поэтому следует прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения Листрилом Плюс.

• повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• кормление грудью;
• выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• стоматит;
• изъязвления слизистой оболочки ЖКТ;
• псевдомебранозный энтероколит.

С осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность; острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия.

• анурия;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе от применения ингибиторов АПФ);
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• порфирия;
• прекома;
• печеночная кома;
• сахарный диабет (тяжелые формы);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 нет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов.

С осторожностью следует применять препарат при двустороннем стенозе почечных артерий, аортальном стенозе/гипертрофической кардиомиопатии, стенозе артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состоянии после трансплантации почек, почечной недостаточности (КК>30 мл/мин), первичном гиперальдостеронизме, артериальной гипотензии, гипоплазии костного мозга, гипонатриемии (повышенном риске развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия), сахарном диабете, подагре, гиперурикемии, гиперкалиемии, ИБС, цереброваскулярной недостаточности, тяжелой хронической сердечной недостаточности, печеночной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, редко - тромбоцитопения, анемия. Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - с 7 по 17 день лечения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, воспаление и или изъязвление слизистых оболочек ЖКТ (в т.ч. стоматит), диарея, кровотечение из ЖКТ, изжога и изменение вкуса, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - боли в области сердца, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: редко – мозжечковая атаксия, нарушение чувствительности, дезориентация, спутанность сознания, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль.

Со стороны органов чувств: раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков (10-25%), светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.

Со стороны репродуктивной системы: обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (редко), гиперпигментация кожи, сухость и трещины кожи, телеангиоэктазии, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания), изменение и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Прочие: лихорадка (редко), тромбофлебит в месте введения, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, слабость, развитие вторичных инфекций.

У большинства пациентов побочные явления были легкими и преходящими. Самыми частыми являлись: головокружение, головная боль.

Побочные явления, встречавшиеся реже:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди; редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны мочевыделительной системы: уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение содержания гемоглобина, гематокрита, эритроцитопения).

Аллергические реакции: крапивница, фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожные высыпания, зуд, лихорадка, васкулит, положительные результаты на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперурикемия, гипергликемия, повышение уровня мочевины и креатинина; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе.

Прочие: сухой кашель, артралгия, артрит, миалгия, обострение подагры, снижение потенции, потливость, алопеция, нарушение развития почек плода.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Обладает антигипертензивным и диуретическим действием.

Лизиноприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I.

Снижение содержание ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландина. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у пациентов с сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены.

Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия через 1 ч, максимальный эффект определяется через 6-7 ч, продолжительность - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, действие которого связано с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния и воды в дистальном отделе нефрона. Задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами: гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияние на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Лизиноприл и гидрохлоротиазид при одновременном применении оказывают аддитивный антигипертензивный эффект.

Лизиноприл

Всасывание, распределение, метаболизм

После приема внутрь лизиноприл медленно всасывается из ЖКТ. Абсорбция в среднем составляет 30%. Лизиноприл - первично активный ингибитор АПФ, не метаболизируется в печени. C_max в плазме крови достигается примерно через 7 ч. Связывание с белками плазмы незначительное - 5%.

Выведение

Выводится в неизмененном виде с мочой. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 12 ч. Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь 60-80% гидрохлоротиазида быстро всасывается из ЖКТ.

Выведение

Около 95% гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почти полностью почками. T_1/2 составляет 5.6-14.8 ч. Незначительное количество препарата выводится с желчью.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фторурацил является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов.

Начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2 в следующих случаях: снижение массы тела, послеоперационный период не менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, недостаточная функция костного мозга, нарушение функции печени или почек.

Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.

В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность печеночных проб и уровень билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 мес. после следует применять надежные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные эффекты, обусловленные приемом фторурацила, могут отрицательно повлиять на управление автотранспортным средством.

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при уменьшении ОЦК, вызванного терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с/без почечной недостаточности возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Чаще она выявляется у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности вследствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение следует начинать под строгим контролем врача.

Подобных правил надо придерживаться и при назначении препарата пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная артериальная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

Нарушение функции почек

У пациентов с хронической почечной недостаточностью выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Ангионевротический отек может возникнуть в любой период лечения. В таком случае лечение лизиноприлом следует немедленно прекратить и за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возник только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно назначение антигистаминных препаратов.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ возможно появление сухого, длительного кашля, который исчезает после прекращения лечения. При дифференциальном диагнозе кашля следует учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Хирургия/Общая анестезия

При применении средств, снижающих АД, у пациентов при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может приводить к выраженному снижению АД, которое можно устранить увеличением ОЦК.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) следует предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Калий в сыворотке крови

Возможно развитие гиперкалиемии. Факторы риска для развития гиперкалиемии: почечная недостаточность, сахарный диабет, применение препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (в т.ч гепарин), особенно у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с риском симптоматической артериальной гипотензии (находящихся на малосолевой или бессолевой диете) с/без гипонатриемии, а также у пациентов, получавших высокие дозы диуретиков, потерю жидкости и солей перед началом лечения необходимо скомпенсировать.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому следует корректировать дозы противодиабетических лекарственных средств. Тиазидные диуретики могут снижать выделения кальция с мочой и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза, рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения Листрилом Плюс необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина; не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, поскольку алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила.

При применении в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

При одновременном приеме с соривудином отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу.

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.

Хлордиазопоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

При одновременном применении препарата Листрил Плюс:

• с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек;
• с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом усиливается гипотензивное действие;
• с НПВС (в т.ч. индометацин), эстрогенами снижается антигипертензивное действие лизиноприла;
• с препаратами лития замедляется выведения лития из организма, вследствие чего усиливается кардиотоксическое и нейротоксическое действие лития;
• с антацидами и колестирамином снижается всасывание лизиноприла в ЖКТ.

Листрил Плюс усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств, усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, действие периферических миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина.

Листрил Плюс уменьшает эффект пероральных контрацептивов.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

При передозировке следует контролировать функцию кроветворения больных в течение не менее чем 4 недель, при возникновении нарушений проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот к фторурацилу не известен.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: следует вызвать рвоту и/или промыть желудок, проводят симптоматическую терапию, направленную на коррекцию дегидратации и нарушений водно-солевого баланса. При артериальной гипотензии рекомендуется вводить изотонический раствор. Контролируют концентрации мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, показатели диуреза.