А.Т.10 и Дорамитцин ВМ

• гипопаратиреоз (идиопатический и послеоперационный);
• псевдогипопаратиреоз.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами:

• острый и хронический фарингит, вызванный бета-гемолитическим стрептококком А в качестве альтернативы лечению бета-лактамными антибиотиками, особенно в случае противопоказаний к их применению);
• острый синусит (учитывая чувствительность наиболее часто вызывающих эту патологию микроорганизмов, применение препарата Дорамитцин ВМ показано в случае противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков);
• острый и хронический тонзиллиты, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами;
• острый бронхит, вызванный бактериальной инфекцией, развившейся после острого вирусного бронхита;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония у пациентов без факторов риска неблагоприятного исхода, тяжелых клинических симптомов и клинических признаков пневмококковой этиологии пневмонии;
• пневмония, вызванная атипичными возбудителями (такими как Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.),или подозрение на нее (вне зависимости от тяжести и наличия или отсутствия факторов риска неблагоприятного исхода);
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая импетиго, импетигинизацию, эктиму, инфекционный дермогиподермит (особенно рожу), вторичные инфицированные дерматозы, эритразму;
• инфекции полости рта (в т.ч. стоматиты, глосситы);
• негонококковые инфекции половых органов;
• токсоплазмоз, в т.ч. при беременности;
• инфекции костно-мышечной системы и соединительной ткани, включая периодонт.

Профилактика рецидивов ревматизма у пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики.

Эрадикация Neisseria meningitidis из носоглотки (при противопоказаниях к приему рифампицина) для профилактики (но не лечения) менингококкового менингита:

• у пациентов после проведения лечения и перед выходом из карантина;
• у пациентов, которые были в течение 10 дней до госпитализации в контакте с лицами, выделявшими Neisseria meningitidis со слюной в окружающую среду.

Суточная доза определяется врачом индивидуально, в зависимости от уровня кальция в крови.

Рекомендуемые дозы при гипопаратиреозе - по 0.75-2.5 мг/сут в течение нескольких дней, поддерживающая доза - 0.2-1 мг/сут. 0.5 мг препарата А.Т.10 соответствует примерно 15 каплям.

Раствор А.Т.10 можно принимать внутрь натощак или после еды с небольшим количеством жидкости, можно с пищей (например, на кусочке хлеба или сахара); масляный раствор не смешивается с водой. Суточную дозу препарата можно принимать в несколько приемов.

Длительность лечения врач определяет индивидуально. Пациента следует предупредить о том, что лечение препаратом А.Т.10 нельзя прерывать самостоятельно.

Принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым с нормальной функцией почек назначают по 1 таблетке (3000000 ME) 2-3 раза/сут (т.е. 600000-9000000 ME/сут). Максимальная суточная доза составляет 9000000 ME.

Для профилактики менингококкового менингита взрослым назначают по 3000000 ME 2 раза/сут в течение 5 дней.

Пациентам с нарушениями функции почек в связи с незначительной почечной экскрецией спирамицина коррекция дозы не требуется.

• гиперкальциемия;
• гипервитаминоз D;
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией;
• мышечные судороги, развившиеся вследствие гипервентиляции
  (гипервентиляционная тетания);
• повышенная чувствительность к препаратам витамина D.

С осторожностью следует применять при атеросклерозе, туберкулезе легких (в активной форме), хронической сердечной недостаточности, гиперфосфатемии, фосфатном нефроуролитиазе, при хронической почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), у пациентов пожилого возраста (может способствовать развитию атеросклероза), у детей.

• повышенная чувствительность к спирамицину, другим компонентам препарата;
• дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития острого гемолиза);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• при обструкции желчных протоков;
• при печеночной недостаточности;
• при одновременном применении с алкалоидами спорыньи, препаратами, вызывающими брадикардию, препаратами, снижающими содержание калия в сыворотке крови;
• при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT(антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептики группы бензамидов (сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд), некоторые фенотиазиновые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, галоперидол, дроперидол, пимозид), галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин и другие препараты, такие как бепридил, мизоластин, цизаприд, дифеманил, эритромицин (вводимый в/в), винкамин (вводимый в/в);
• при применении у пациентов с факторами риска, способствующими удлинению интервала QT(нескорректированный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия); врожденный синдром удлинения интервала QT; заболевания сердца (такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); пациенты пожилого возраста; женский пол.

Возможно: аллергические реакции.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1 %, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (не может быть оценена исходя из имеющихся данных).

Со стороны ЖКТ: часто - абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит; частота неизвестна - язвенный эзофагит и острый колит. Отмечена также возможность развития острого повреждения слизистой оболочки кишечника у пациентов со СПИД при применении спирамицина в высоких дозах по поводу криптоспоридиоза (всего 2 случая).

Со стороны нервной системы: очень часто - отдельные случаи преходящей парестезии; часто - преходящая дисгевзия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частота неизвестна - лейкопения, нейтропения; острый гемолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - желудочковая аритмия, желудочковая тахикардия; желудочковая тахикардия типа "пируэт", которая может привести к остановке сердца.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, васкулит, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; частота неизвестна - крапивница, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - холестатический/смешанный гепатит.

Прочие: частота неизвестна - отклонение функциональных проб печени от нормальных показателей, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Регулятор обмена кальция и фосфора. Дигидротахистерол по химическому строению и механизму действия близок к витамину D₂, является провитамином D₃, по эффективности аналогичен кальцитриолу (отличие только во времени наступления эффекта).

При гипофункции паращитовидных желез повышает концентрацию кальция в плазме за счет увеличения его абсорбции в кишечнике (в меньшей степени, чем эргокальциферол) и усиления его транспорта из костной ткани (в высоких дозах), усиливает мобилизацию фосфора из органических соединений кости и выведение его почками, снижает активность ЩФ, стабилизирует концентрацию кальция и связывает его в костной ткани, предотвращая остеопороз при нарушении кальциево-фосфорного обмена. Обладает слабой (по сравнению с эргокальциферолом или колекальциферолом) противорахитической активностью.

Возможно применение в течение длительного времени без развития толерантности.

Механизм антибактериального действия спирамицина обусловлен торможением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S-субъединицей рибосомы.

Антибактериальный спектр спирамицина

Чувствительные микроорганизмы: минимальная подавляющая концентрация (МПК) <1 мг/л.

Грамположительные аэробы: Bacillus cereus; Corynebacterium diphtheriae; Entarrrcoccus spp.; Rhodococcus equi; Staphylococcus meti-S (метициллинчувствителъные стафилококки); Staphylococcus meti-R (метициллинрезистентные стафилококки); Streptococcus B; неклассицированный стрептококк; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes.

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis; Branhamella catarrhalis; Campylobacter spp.; Legionella spp; Moraxella spp.

Анаэробы: Actinomyces spp.; Bacteroides spp.; Eubacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Porphyromonas spp.; Prevotella spp.; Propionibacterium acnes.

Прочие: Borrelia burgdorferi; Chlamydia spp.; Coxiella spp.; Leptospires spp.; Mycoplasma pneumoniae; Treponema pallidum; Toxoplasma gondii.

Умеренно-чувствительные микроорганизмы: антибиотик умеренно активен in vitro при концентрациях антибиотика в очаге воспаления ≥1 мг/л, но <4 мг/л.

Грамотрицательные аэробы: Neisseria gonorrhoeae.

Анаэробы: Clostridium perfringens.

Прочие: Ureaplasma urealyticum.

Устойчивые микроорганизмы: (МПК >4 мг/л), по крайней мере, 50% штаммов являются устойчивыми.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium jeikeium; Nocardia asteroides.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp.; Enterobacteria spp.; Haemophilus spp.; Pseudomonas spp.

Анаэробы: Fusobacterium spp.

Прочие: Mycoplasma hominis.

У спирамицина не выявлено тератогенного действия, поэтому его могут принимать беременные женщины. Наблюдается уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности с 25% до 8% при применении в I триместре, с 54% до 19% при применении во II триместре и с 65% до 44% при применении в III триместре.

Абсорбция - быстрая , в дистальном отделе тонкого кишечника. В крови связывается с альфа-глобулинами. Депонируется в основном впечени и жировой ткани.

Метаболизируется в печени до образования активного метаболита 25-гидроксидигидротахистерола. Выводится с желчью и почки.

Всасывание

Абсорбция спирамицина происходит быстро, но неполно, с большой вариабельностью (от 10% до 60%). После приема внутрь в дозе 6000000 ME C_max спирамицина в плазме составляет около 3.3 мкг/мл. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Связывание с белками плазмы низкое (приблизительно 10%). Препарат Дорамитцин ВМ хорошо проникает в слюну и ткани (концентрация в легких составляет 20-60 мкг/г, в миндалинах 20-80 мкг/г, в инфицированных носовых пазухах - 75-110 мкг/г, в костях - 5-100 мкг/г). Спустя 10 дней после окончания лечения концентрация спирамицина в селезенке, печени, почках составляет 5-7 мкг/г. V_d примерно 383 л.

Спирамицин проникает и накапливается в фагоцитах (нейтрофилы, моноциты, перитонеальные и альвеолярные макрофаги). У человека концентрации препарата внутри фагоцитов являются достаточно высокими. Этим объясняется эффективность спирамицина в отношении внутриклеточных бактерий.

Проникает через плацентарный барьер (концентрация в крови плода составляет примерно 50% от концентрации в сыворотке крови матери). Концентрации в ткани плаценты в 5 раз выше, чем соответствующие концентрации в сыворотке крови. Выделяется с грудным молоком.

Спирамицин не проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм и выведение

Спирамицин метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов с неустановленной химической структурой.

T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 8 ч.

Выводится главным образом с желчью (концентрация в 15-40 раз выше, чем в сыворотке). Почечная экскреция составляет около 10% от введенной дозы. Количество препарата, выделяющееся через кишечник (с калом), очень незначительно.

А.Т.10 можно назначать при беременности по жизненным показаниям в случае гипокальциемии, обусловленной гипопаратиреозом и неконтролируемой приемом только препаратов кальция. При этом следует контролировать концентрацию кальция в крови.

При назначении при беременности в высоких дозах возможно развитие преждевременного закрытия швов и родничков у плода.

Дигидротахистерол в незначительных количествах проникает через плацентарный барьер.

С осторожностью следует применять препарат в период лактации (грудного вскармливания), т.к. дигидротахистерол в незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Препарат Дорамитцин ВМ может назначаться, при необходимости, во время беременности. Большой опыт применения спирамицина во время беременности не выявил у него тератогенных или фетотоксических свойств.

При назначении в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, поскольку возможно проникновение спирамицина в грудное молоко.

Противопоказано применение у детей и подростков возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

Лечение следует проводить под контролем содержания кальция и фосфора в крови (до лечения, через 5-7 дней от начала лечения и затем 1-2 раза в месяц).

Пациенту рекомендуется придерживаться диеты с высоким содержанием в пище кальция и с низким содержанием фосфора.

Действие препарата может сохраняться до месяца после его отмены.

1 мг дигидротахистерола эквивалентен 3 мг (120 тыс.ME) эргокальциферола.

Контроль лабораторных показателей

Поскольку препарат имеет узкую терапевтическую широту, концентрацию в крови кальция, фосфатов, креатинина, азота мочевины, активность ЩФ следует определять сначала 1 раз в неделю, затем - периодически в течение всего периода приема препарата в терапевтических дозах. Индекс кальций/креатинин рекомендуется определять каждые 1-3 мес вплоть до стабилизации состояния пациента. Концентрация кальция в крови не должна превышать 8.8-10.3 мг/100 мл. Показатель произведения концентрации кальция на концентрацию фосфатов (Са х Р) не должен превышать 60 мг/дл.

Каждые 3 месяца следует проводить рентгенологическое исследование костной системы.

Контроль функции печени

Во время лечения препаратом Дорамитцин ВМ у пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать ее функцию.

Дети

У детей препарат Дорамитцин ВМ не применяется, т.к. из-за большого диаметра таблеток их трудно проглатывать, и существует опасность обструкции дыхательных путей.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении препарата Дорамитцин ВМ отмечались случаи тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах этих реакций и тщательно наблюдать на предмет развития кожных реакций. При развитии симптомов или признаков синдрома Стивенса- Джонсона, токсического эпидермального некролиза (прогрессирующая кожная сыпь, часто с волдырями или поражением слизистых оболочек) или острого генерализованного экзантематозного пустулеза, терапию препаратом Дорамитцин ВМ следует прекратить. Если в начале лечения у пациента возникнут генерализованная эритема и пустулы, сопровождающиеся высокой температурой тела, следует предположить острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел "Побочное действие"); если такая реакция возникнет, то лечение следует прекратить, и в дальнейшем применение спирамицина, как в монотерапии, так и в комбинации, противопоказано.

Удлинение интервала QT

У пациентов, принимающих макролиды, в том числе спирамицин, отмечались случаи удлинения интервала QT. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Дорамитцин ВМ у пациентов с факторами риска, удлиняющими интервал QT, такими как:

• нескорректированный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия);
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• заболевания сердца (такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
• одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT(такими как антиаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, некоторые антибактериальные препараты, некоторые нейролептики) (см. разделы "С осторожностью", Лекарственное взаимодействие").

Пожилые пациенты и женщины могут быть более чувствительны к эффекту удлинения интервала QT(см. раздел "С осторожностью").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют сведения об отрицательном влиянии препарата Дорамитцин ВМ на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Однако следует принимать во внимание тяжесть состояния пациента, которая может повлиять на внимание и скорость психомоторных реакций. Поэтому решение о возможности управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности у конкретного пациента должен принимать лечащий врач.

Витамин D, тиазидные диуретики, препараты кальция, адреностимуляторы, паратиреоидный гормон усиливают гиперкальциемию.

При лечении А.Т.10 в сочетании с тироксином после отмены последнего возможно развитие гиперкальциемии.

Блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и ГКС уменьшают эффективность А.Т.10.

Не рекомендуется комбинация А.Т.10 с фенотеролом.

При гипервитаминозе возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленной развитием гиперкальциемии (целесообразна коррекция дозы сердечного гликозида).

Под влиянием барбитуратов (в т.ч. фенобарбитала), фенитоина и примидона потребность в дигидротахистероле может значительно повышаться, что выражается в усилении остеомаляции или степени тяжести рахита (обусловлено ускорением метаболизма дигидротахистерола с образованием неактивных метаболитов вследствие индукции микросомальных ферментов).

Длительная терапия препаратом на фоне одновременного применения алюминий- и магнийсодержащих антацидов повышает концентрацию дигидротиахистерола в плазме крови и риск возникновения интоксикации (особенно при наличии хронической почечной недостаточности).

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Дигидротахистерол повышает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D (особенно кальцифедиолом) повышает риск развития гипервитаминоза (комбинация не рекомендуется).

С препаратами, удлиняющими интервал QT(антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептики группы бензамидов (сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд), некоторые фенотиазиновые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, галоперидол, дроперидол, пимозид), галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин и другие препараты, такие как бепридил, мизоластин, цизаприд, дифеманил, эритромицин (вводимый в/в), винкаин (вводимый в/в)

Спирамицин, как и другие макролиды, следует применять с осторожностью с препаратами, удлиняющими интервал QT, из-за риска развития нарушений ритма, в том числе желудочковой тахикардии типа "пируэт".

С препаратами, вызывающими брадикардию (блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил), бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин, гликозиды наперстянки, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, галантамин, пиридостигмин, неостигмин), с препаратами, уменьшающими содержание калия в сыворотке крови (калийвыводящие диуретики, слабительные лекарственные средства стимулирующего характера, амфотерицин В (в/в), глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды, тетракозактид)

Усиливается риск развития желудочковых аритмий, в частности желудочковой тахикардии типа "пируэт". Поэтому с осторожностью следует применять спирамицин одновременно с вышеперечисленными лекарственными средствами. Рекомендуется проводить клинический и ЭКГ-контроль, а также контроль содержания электролитов в крови. Перед назначением препарата Дорамитцин ВМ следует устранить гипокалиемию.

С алкалоидами спорыньи

С осторожностью следует применять спирамицин одновременно с алкалоидами спорыньи (из-за риска развития вазоконстрикторного эффекта).

С леводопой

Ингибирование спирамицином всасывания карбидопы со снижением концентрации леводопы в плазме. При одновременном назначении спирамицина необходим клинический контроль и коррекция доз леводопы.

С непрямыми антикоагулянтами

Зарегистрированы многочисленные случаи повышения активности непрямых антикоагулянтов у пациентов, принимающих антибиотики. Вид инфекции или выраженность воспалительной реакции, возраст и общее состояние пациента являются предрасполагающими факторами риска. При подобных обстоятельствах трудно определить, в какой мере сама инфекция или ее лечение играют роль в изменении МНО. Однако при применении некоторых групп антибиотиков этот эффект наблюдается чаще, в частности, при применении фторхинолов, макролидов, циклинов, сульфаметоксазола+триметаприм и некоторых цефалоспоринов

Симптомы: гиперкальциемия - потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, боль в животе, повышение АД, полиурия, жажда, усталость, мышечная слабость, дезориентация, сонливость, бледность кожных покровов, головная боль, сердцебиение. В этом случае прием препарата следует прекратить и определить концентрацию кальция в крови.

Длительное повышение уровня кальция в крови может привести к нарушению функции почек, развитию мочекаменной болезни и кальцинозу мягких тканей и почек.

Лечение: при появлении симптомов гиперкальциемии прием препарата следует прекратить и определить концентрацию кальция в крови. Специфического антидота при передозировке А.Т.10 не существует. Лечение гиперкальциемии проводят путем форсированного диуреза с применением "петлевых" диуретиков, назначением безкальциевой диеты, ГКС, бисфосфонатов и кальцитонина. В экстренных случаях (гиперкальциемический криз) или у пациентов с почечной недостаточностью проводят гемодиализ для снижения сывороточной концентрации кальция. После нормализации содержания кальция в крови, прием препарата необходимо возобновить и откорректировать дозу.

Случаи передозировки спирамицина не зарегистрированы.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея.

Лечение: при передозировке спирамицина рекомендуется ЭКГ-наблюдение с определением продолжительности интервала QT, особенно при наличии факторов риска (гипокалиемия, врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT и вызывающих развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт").

Специфического антидота не существует. При подозрении на передозировку спирамицина рекомендуется симптоматическая терапия.