А.Т.10 и Калмирекс табс

• гипопаратиреоз (идиопатический и послеоперационный);
• псевдогипопаратиреоз.

• симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом;
• миофасциальный болевой синдром средней и тяжелой степени тяжести (в т.ч. мышечный спазм при дорсопатиях).

Суточная доза определяется врачом индивидуально, в зависимости от уровня кальция в крови.

Рекомендуемые дозы при гипопаратиреозе - по 0.75-2.5 мг/сут в течение нескольких дней, поддерживающая доза - 0.2-1 мг/сут. 0.5 мг препарата А.Т.10 соответствует примерно 15 каплям.

Раствор А.Т.10 можно принимать внутрь натощак или после еды с небольшим количеством жидкости, можно с пищей (например, на кусочке хлеба или сахара); масляный раствор не смешивается с водой. Суточную дозу препарата можно принимать в несколько приемов.

Длительность лечения врач определяет индивидуально. Пациента следует предупредить о том, что лечение препаратом А.Т.10 нельзя прерывать самостоятельно.

Препарат принимают внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды. Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Дозу препарата подбирают исходя из индивидуальной потребности пациента и переносимости препарата.

Рекомендуемая суточная доза в зависимости от индивидуальной потребности пациента и переносимости препарата составляет 150-450 мг, разделенная на 3 приема.

Пациенты с почечной недостаточностью

Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции почек. При тяжелом поражении почек назначение толперизона не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения толперизона у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции печени. При тяжелом поражении печени назначение толперизона не рекомендуется.

• гиперкальциемия;
• гипервитаминоз D;
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией;
• мышечные судороги, развившиеся вследствие гипервентиляции
  (гипервентиляционная тетания);
• повышенная чувствительность к препаратам витамина D.

С осторожностью следует применять при атеросклерозе, туберкулезе легких (в активной форме), хронической сердечной недостаточности, гиперфосфатемии, фосфатном нефроуролитиазе, при хронической почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), у пациентов пожилого возраста (может способствовать развитию атеросклероза), у детей.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или химически сходному эперизону;
• myasthenia gravis;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: у женщин, пациентов с гиперчувствительностью к лидокаину и/или другим препаратам или с аллергией в анамнезе (см. раздел "Особые указания"), у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования").

Возможно: аллергические реакции.

Профиль безопасности толперизона подтверждается данными применения более чем у 12000 пациентов. В соответствии с этими данными наиболее частыми были нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, общие расстройства, нарушения со стороны нервной системы и ЖКТ.

При постмаркетинговом применении реакции гиперчувствительности составили 50-60% всех побочных реакций. Большинство побочных реакций не были серьезными и проходили самостоятельно. Жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности регистрировались очень редко.

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с классификацией MedDRA и частотой: нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции; очень редко – анафилактический шок; частота неизвестна - ангионевротический отек, включая отек лица, губ.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – анорексия; очень редко – полидипсия.

Нарушения психики: нечасто – нарушение сна, бессонница; редко – снижение активности, депрессия; очень редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, головокружение, сонливость; редко – нарушение внимания, тремор, эпилепсия, гипестезия, парестезия, летаргия.

Со стороны органа зрения: редко – нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко – шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – артериальная гипотензия; редко – стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, "приливы"; очень редко – брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко – одышка, носовое кровотечение, учащенное дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто – дискомфорт в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота; редко – боль в эпигастральной области, запор, метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печеночная недостаточность легкой степени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – аллергический дерматит, повышенная потливость, зуд, крапивница, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – мышечная слабость, миалгия, боль в конечностях; редко – дискомфорт в конечностях; очень редко – остеопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – энурез, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – астения, дискомфорт, усталость; редко – ощущение опьянения, ощущение жара, раздражительность, жажда; очень редко – дискомфорт в грудной клетке.

Лабораторные и инструментальные данные: редко – снижение АД, гипербилирубинемия, изменение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения, лейкоцитоз; очень редко – увеличение концентрации креатинина в плазме крови.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Регулятор обмена кальция и фосфора. Дигидротахистерол по химическому строению и механизму действия близок к витамину D₂, является провитамином D₃, по эффективности аналогичен кальцитриолу (отличие только во времени наступления эффекта).

При гипофункции паращитовидных желез повышает концентрацию кальция в плазме за счет увеличения его абсорбции в кишечнике (в меньшей степени, чем эргокальциферол) и усиления его транспорта из костной ткани (в высоких дозах), усиливает мобилизацию фосфора из органических соединений кости и выведение его почками, снижает активность ЩФ, стабилизирует концентрацию кальция и связывает его в костной ткани, предотвращая остеопороз при нарушении кальциево-фосфорного обмена. Обладает слабой (по сравнению с эргокальциферолом или колекальциферолом) противорахитической активностью.

Возможно применение в течение длительного времени без развития толерантности.

Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Точный механизм действия полностью не выяснен. Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентраций в стволе головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона.

Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину он обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия. Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы. Предполагается, что в дополнение к его мембраностабилизирующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами альфа-адреноблокаторов и антимускариновым действием.

Абсорбция - быстрая , в дистальном отделе тонкого кишечника. В крови связывается с альфа-глобулинами. Депонируется в основном впечени и жировой ткани.

Метаболизируется в печени до образования активного метаболита 25-гидроксидигидротахистерола. Выводится с желчью и почки.

Всасывание

После приема внутрь толперизон хорошо всасывается из тонкой кишки. C_max в плазме крови отмечается через 0.5–1 ч после приема. По причине выраженного пресистемного метаболизма биодоступность составляет около 20%. Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона примерно до 100% и увеличивает C_max в плазме примерно на 45% по сравнению с приемом препарата натощак, задерживая время достижения C_max примерно на 30 мин.

Метаболизм

Толперизон интенсивно метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна.

Выведение

Практически полностью (более 99%) выводится почками в форме метаболитов. Т_1/2 после приема внутрь – около 2.5 ч.

А.Т.10 можно назначать при беременности по жизненным показаниям в случае гипокальциемии, обусловленной гипопаратиреозом и неконтролируемой приемом только препаратов кальция. При этом следует контролировать концентрацию кальция в крови.

При назначении при беременности в высоких дозах возможно развитие преждевременного закрытия швов и родничков у плода.

Дигидротахистерол в незначительных количествах проникает через плацентарный барьер.

С осторожностью следует применять препарат в период лактации (грудного вскармливания), т.к. дигидротахистерол в незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона. По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев, когда ожидаемая польза определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Лечение следует проводить под контролем содержания кальция и фосфора в крови (до лечения, через 5-7 дней от начала лечения и затем 1-2 раза в месяц).

Пациенту рекомендуется придерживаться диеты с высоким содержанием в пище кальция и с низким содержанием фосфора.

Действие препарата может сохраняться до месяца после его отмены.

1 мг дигидротахистерола эквивалентен 3 мг (120 тыс.ME) эргокальциферола.

Контроль лабораторных показателей

Поскольку препарат имеет узкую терапевтическую широту, концентрацию в крови кальция, фосфатов, креатинина, азота мочевины, активность ЩФ следует определять сначала 1 раз в неделю, затем - периодически в течение всего периода приема препарата в терапевтических дозах. Индекс кальций/креатинин рекомендуется определять каждые 1-3 мес вплоть до стабилизации состояния пациента. Концентрация кальция в крови не должна превышать 8.8-10.3 мг/100 мл. Показатель произведения концентрации кальция на концентрацию фосфатов (Са х Р) не должен превышать 60 мг/дл.

Каждые 3 месяца следует проводить рентгенологическое исследование костной системы.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении толперизона в пострегистрационном периоде были реакции гиперчувствительности. Их выраженность варьирует от легких кожных реакций до тяжелых системных реакций, включая анафилактический шок. Симптомами реакций гиперчувствительности могут быть эритема, сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, тахикардия, артериальная гипотензия или одышка.

Женщины и пациенты с повышенной чувствительностью к другим препаратам или с аллергией в анамнезе могут быть подвержены более высокому риску гиперчувствительности к толперизону.

В случае известной гиперчувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрестных реакций. Необходимо рекомендовать пациентам иметь настороженность в отношении возможных симптомов аллергии. Пациенты должны быть осведомлены о том, что при появлении симптомов аллергии следует прекратить прием толперизона и немедленно обратиться за медицинской помощью. После эпизода гиперчувствительности к толперизону повторно назначать препарат нельзя.

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать Калмирекс табс.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Толперизон не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых есть головокружение, сонливость, нарушение внимания, эпилепсия, нечеткость зрения или мышечная слабость во время приема толперизона, следует проконсультироваться с врачом.

Витамин D, тиазидные диуретики, препараты кальция, адреностимуляторы, паратиреоидный гормон усиливают гиперкальциемию.

При лечении А.Т.10 в сочетании с тироксином после отмены последнего возможно развитие гиперкальциемии.

Блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и ГКС уменьшают эффективность А.Т.10.

Не рекомендуется комбинация А.Т.10 с фенотеролом.

При гипервитаминозе возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленной развитием гиперкальциемии (целесообразна коррекция дозы сердечного гликозида).

Под влиянием барбитуратов (в т.ч. фенобарбитала), фенитоина и примидона потребность в дигидротахистероле может значительно повышаться, что выражается в усилении остеомаляции или степени тяжести рахита (обусловлено ускорением метаболизма дигидротахистерола с образованием неактивных метаболитов вследствие индукции микросомальных ферментов).

Длительная терапия препаратом на фоне одновременного применения алюминий- и магнийсодержащих антацидов повышает концентрацию дигидротиахистерола в плазме крови и риск возникновения интоксикации (особенно при наличии хронической почечной недостаточности).

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Дигидротахистерол повышает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D (особенно кальцифедиолом) повышает риск развития гипервитаминоза (комбинация не рекомендуется).

В фармакокинетических исследованиях лекарственного взаимодействия установлено, что совместный прием толперизона с субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном способствует увеличению концентрации в крови средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6, например, тиоридазина, толтеродина, венлафаксина, атомоксетина, дезипрамина, декстрометорфана, метопролола, небиволола и перфеназина.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека и гепатоцитах человека выраженное ингибирование или индукция других изоферментов (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) не подтверждены.

Повышение экспозиции толперизона не ожидается после одновременного введения субстратов изофермента CYP2D6 и/или других препаратов из-за разнообразия метаболических путей толперизона.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак, поэтому применение препарата рекомендуется после приема пищи.

Хотя толперизон влияет на ЦНС, его потенциальный седативный эффект низкий. В случае совместного приема с другими миорелаксантами центрального действия следует оценить необходимость снижения дозы толперизона.

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому следует уменьшить дозу нифлумовой кислоты или другого НПВП в случае одновременного применения с толперизоном.

Симптомы: гиперкальциемия - потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, боль в животе, повышение АД, полиурия, жажда, усталость, мышечная слабость, дезориентация, сонливость, бледность кожных покровов, головная боль, сердцебиение. В этом случае прием препарата следует прекратить и определить концентрацию кальция в крови.

Длительное повышение уровня кальция в крови может привести к нарушению функции почек, развитию мочекаменной болезни и кальцинозу мягких тканей и почек.

Лечение: при появлении симптомов гиперкальциемии прием препарата следует прекратить и определить концентрацию кальция в крови. Специфического антидота при передозировке А.Т.10 не существует. Лечение гиперкальциемии проводят путем форсированного диуреза с применением "петлевых" диуретиков, назначением безкальциевой диеты, ГКС, бисфосфонатов и кальцитонина. В экстренных случаях (гиперкальциемический криз) или у пациентов с почечной недостаточностью проводят гемодиализ для снижения сывороточной концентрации кальция. После нормализации содержания кальция в крови, прием препарата необходимо возобновить и откорректировать дозу.

Симптомы: сонливость, желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, боль в эпигастрии), тахикардия, повышение АД, брадикинезия и вертиго. В тяжелых случаях - судороги и кома.

Лечение: специфического антидота нет, рекомендуется симптоматическая терапия.