Вераплекс и Невирапин

• рецидивирующий и/или метастатический рак эндометрия;
• рак почки;
• гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

• лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяемыми для лечения ВИЧ-1 инфекции. При монотерапии невирапином быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому невирапин должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами;
• для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, у беременных, которые не получают аптиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может применяться матерью в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов. Для того чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, в тех случаях, когда это представляется возможным.

Доза Вераплекс определяется индивидуально и зависит от показаний и применяемой схемы лечения.

При раке эндометрия и раке почки препарат принимают по 200-600 мг/сут, при раке молочной железы - по 400-1200 мг/сут. Суточную дозу делят на 2-3 приема. Лечение продолжают до появления признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Для приема внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетки следует запивать водой, не измельчая и не разжевывая их.

Взрослые

Рекомендуемая доза невирапина составляет 200 мг (1 таб.) 1 раз/сут в течение первых 14 дней (такой вводный период необходим, т.к. было установлено, что при этом уменьшается частота возникновения сыпи), в последующем - 200 мг 2 раза/сут, и комбинации с не менее чем двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым производителями.

Общие рекомендации

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать невирапин ежедневно, т.к. это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема невирапина и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в т.ч. исследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Пациенты, прервавшие прием невирапина на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, т.е. принимать препарат в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 14 дней, а затем 1 таб. 200 мг 2 раза/сут.

Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку

Рекомендован следующий режим дозирования для рожениц и их новорожденных детей.

Дозирование у матерей: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Если мать получала невирапин менее чем за 2 ч до родов, новорожденному следует ввести первую дозу невирапина (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 ч после первой.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек, находящимся на диализе, для компенсации клиренса невирапина рекомендован прием дополнительной дозы невирапина 200 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, у которых КК составляет > 20 мл/мин, коррекция дозы не требуется.

Дозирование у матерей: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Если мать получала невирапин менее чем за 2 ч до родов, новорожденному следует ввести первую дозу невирапина (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 ч после первой.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек, находящимся на диализе, для компенсации клиренса невирапина рекомендован прием дополнительной дозы невирапина 200 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, у которых КК составляет >20 мл/мин, коррекция дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к медроксипрогестерону или вспомогательным веществам, входящим в состав таблетки.

С осторожностью препарат следует применять при тромбофлебите, тромбоэмболическом синдроме или инсульте в анамнезе, печеночной недостаточности, вагинальных кровотечениях не уточненной этиологии и гиперкальциемии.

• клинически значимая гиперчувствителыюсть к невирапину или любому другому компоненту препарата;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременное применение невирапина с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира), элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепривиром, рифампицином, кетоконазолом;
• одновременное применение невирапина с препаратами на основе зверобоя продырявленного (вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта);
• невирапин не должен назначаться пациентам с тяжелой степенью тяжести дисфункции печени (класс С по Чайлд-Пью), а также пациентам с исходным повышением активности ACT или АЛТ, более чем в 5 раз превышающим верхнюю границу нормы, до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не стабилизируется на уровне, не превышающем верхнюю границу нормы в 5 раз;
• невирапин не следует повторно применять у пациентов, которым потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи или сыпи, сопровождавшейся общими симптомами реакций гиперчувствительности, или развития клинически выраженного
  гепатита, вызванного невирапином;
• невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение активности ACT или АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений
  функции печени;
• невирапин не должен назначаться пациентам с весом менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1.25 квадратных метра;
• детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Беременность, нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), одновременное применение с телапревиром, флуконазолом.

Со стороны ЦНС: повышенная нервная возбудимость, нарушение сна, сонливость, чувство усталости, депрессия, головокружение и головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоэмболические нарушения.

Со стороны эндокринной системы: дисфункциональные маточные кровотечения, мажущиеся выделения из половых путей, дисменорея, болезненность молочных желез, галакторея. При применении в дозе 500 мг/сут и более возможны акне, гирсутизм, алопеция, увеличение массы тела, кушингоидный синдром (лунообразное лицо, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе и повышение артериального давления).

Аллергические реакции: крапивница, сыпь; в отдельных случаях - анафилактоидные реакции.

Прочие: гипертермия, судороги икроножных мышц, боли в спине и суставах, появление пигментных пятен желтого или бурого цвета на коже лица, нарушение функции печени.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с терапией невирапином, были сыпь, аллергические реакции, изменения показателей функции печени, тошнота, утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгии. Постмаркетинговын опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. Ниже приводятся нежелательные явления, вероятно связанные с терапией невирапином, в соответствии с общепринятой классификацией частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100. <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны лабораторных показателей: часто - изменения показателей функции печени (повышение активности АЛТ, ACT , гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), повышение общего билирубина, щелочной фосфатазы); нечасто - гипофосфатемия.

Со стороны крови и кроветворных органов: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия:

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны кожи, подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальпый некролиз, ангионевротический отек, крапивница;

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгии, артралгни.

Со стороны .ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчеаыводящих путей: часто - гепатит, в т.ч. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность; нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны ссрдечио-сосудистой системы: нечасто - повышение АД.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (включая ангионевротический отек, крапивницу): редко - лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и общими симптомами, анафилаксия.

Прочие: часто - утомляемость, лихорадка.

У пациентов, получавших комбинированную антиретревирусную терапию, наблюдалась липодистрофия, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("горб буйвола"), уменьшение объема периферической жировой ткани, уменьшен не подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии наблюдались такие метаболические нарушения как гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия, гнперлактатемия.

Сообщалось о случаях панкреатита, периферической нейропатии и тромбоцитопении на фоне применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Постмаркетинговый опыт: имеются сообщения о случаях тяжелого гепатита, печеночной недостаточности и почечной недостаточности.

Синтетический стероидный препарат с прогестагенной активностью. Не обладает андрогенной и эстрогенной активностью. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов (особенно лютеинизирующего). В малых дозах подавляет овуляцию. Оказывает тормозящее действие на процессы, необходимые для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и повышает вязкость слизи шейки матки. Снижает вазомоторные симптомы в период менопаузы.

В высоких дозах оказывает противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новообразованиях. Этот эффект препарата обусловлен, по-видимому, действием на рецепторы стероидных гормонов и на гипофизарно-гонадную систему.

Противовирусное средство. Является ненуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно соединяется с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента.

По механизму действия невирапин не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами, не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ или δ) человека.

В комбинации с зидовудином/диданозином уменьшает количество вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4⁺ клеток.

Связывание с белками плазмы составляет 90-95%. Проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени. T_1/2 составляет около 30 ч. Выводится с желчью и мочой в виде метаболитов и в неизмененном виде.

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. После однократного приема в дозе 200 мг C_max в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль). При курсовом применении наблюдалось линейное увеличение C_max невирапина в плазме в диапазоне доз 200-400 мг/сут.

Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым V_d составлял 1.21±0.09 л/кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.

При концентрации в плазме 1-10 мкг/мл связывается с белками плазмы на 60%.

C_ss^min достигалась при дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл.

Метаболизируется при участии микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.

Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.

Невирапин является индуктором микросомальных ферментов системы CYP.

При приеме внутрь по 200 мг 2 раза/сут в течение 2-4 нед. кажущийся клиренс невирапина увеличивается в 1.5-2 раза по сравнению с однократным приемом в той же дозе, T_1/2 в терминальной фазе уменьшается c 45 ч при однократном приеме до 25-30 ч при курсовом применении. Изменение этих параметров связано с фармакокинетической самоиндукцией.

Фармакокинетические параметры невирапина не меняются в зависимости от возраста у пациентов 19-68 лет или этнической принадлежности. V_d у женщин несколько выше, чем у мужчин, но существенных различий концентрации невирапина, связанных с полом, не выявлено.

У детей, инфицированных ВИЧ-1, AUC и C_max повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции концентрация невирапина в плазме крови линейно снижалась с течением времени.

Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T_1/2 после достижения C_ss составил в среднем 25.9±9.6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).

При длительном применении T_1/2 в терминальной фазе меняется в зависимости от возраста и составляет у детей в возрасте от 2 мес до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения невирапина при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Невирапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Показана эффективность и безопасность применения невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку при приеме внутрь во время родов однократной дозы 200 мг и однократной дозы 2 мг/кг для новорожденного в течение 72 ч после рождения.

В период лечения рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия невирапина. Показано снижение фертильности у самок крыс при введении невирапина в дозах, обеспечивающих поступление активного вещества в системный кровоток, определенных на основании AUC, которая приблизительно эквивалентна таковой при применении невирапина в рекомендуемых клинических дозах.

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

При возникновении признаков и/или симптомов тромбоэмболии лечение препаратом следует прекратить.

При постояннных вагинальных кровотечениях прием препарата следует немедленно прекратить.

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, на состояние которых может неблагоприятно повлиять увеличение веса или задержка жидкости.

При терапии препаратом Вераплексом необходимо внимательно наблюдать за пациентами, которые ранее лечились от депрессии.

Если на фоне лечения препаратом проводят цитологическое или гистологическое исследование эндометрия или шейки матки, необходимо предупредить гистолога о проводимой терапии.

Препарат следует использовать с осторожностью в период сразу после родов в связи с повышенным риском обильных и длительных маточных кровотечений.

Применение Вераплекса следует прекратить при внезапной частичной или полной потере зрения, либо при развитии пучеглазия, двоения в глазах, приступах мигрени. Если при обследовании выявлено повреждение сосудов клетчатки или отек соска зрительного нерва, также не следует применять препарат.

Вераплекс должен с осторожностью применяться у пациентов с сахарным диабетом (снижение толерантности к глюкозе) и гипертиреозом

При развитии желтухи необходимо прекратить использование препарата.

На фоне применения медроксипрогестерона возможны изменения результатов следующих исследований: определение уровня гонадотропинов; определение уровня прогестерона, кортизола, тестостерона (у мужчин), эстрогенов (у женщин) в плазме крови; определение уровня прегнандиола в моче; проведение пробы с сахарной нагрузкой; проведение теста с метапироном.

В первые 8 недель лечения требуется особый контроль состояния пациента с целью быстрого выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), гепатита или почечной недостаточности.

Прием невирапина следует прервать, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушений функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не применяют.

Нарушение режима дозирования в течение вводного периода повышает частоту развития кожных реакций.

При перерыве приема более 7 дней повторное применение следует начинать с вводного периода.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящимся на диализе, рекомендуется применение невирапина в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. У пациентов с КК≥20 мл/мин коррекция дозы не требуется.

В период лечения следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес. При увеличении значений АЛТ и АСТ в 2 раза следует более часто контролировать функции печени.

Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное применение, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 мг/сут с последующим увеличением до 400 мг/сут. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени невирапин следует отменить.

Бессимптомное повышение ГГТ не является показанием для отмены невирапина.

При появлении клинических и лабораторных признаков гепатита (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени кроме ГГТ) невирапин полностью отменяют и повторно не применяют.

Отдаленные эффекты невирапина в настоящее время неизвестны.

Прием невирапина не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.

При одновременном применении невирапина и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения сонливости на фоне лечения, рекомендуется избегать потенциально опасных видов деятельности.

При одновременном применении с медроксипрогестероном возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении с аминоглютетимидом возможно значительное снижение биодоступности медроксипрогестерона.

При одновременном применении с НПВС и вазодилататорами повышается риск развития задержки жидкости.

При одновременном применении с невирапином возможно снижение концентрации в плазме гормональных контрацептивов для приема внутрь, что вызывает уменьшение эффективности.

При одновременном применении кетоконазола и невирапина отмечается снижение AUC и C_max кетоконазола. Кетоконазол повышает концентрацию невирапина в плазме на 15-28% (одновременное применение не рекомендуется).

При одновременном применении с циметидином минимальная C_ss невирапина в плазме была выше, чем без циметидина.

Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина.

Невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику рифампицина. Однако рифампицин вызывал значительное снижение AUC и минимальной концентрации невирапина. При одновременном применении невирапина и рифабутина отмечается снижение концентрации невирапина. В настоящее время недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном применении невирапина и рифампицина или рифабутина.

Поскольку невирапин вызывает индукцию изоферментов CYP3A и CYP2B6, при одновременном применении с препаратами, активно метаболизирующимися при участии указанных ферментов, возможно снижение концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении невирапина и препаратов, содержащих зверобой, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к невирапину (одновременное применение не рекомендуется).

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и невирапин, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

Специфический антидот не известен. Лечение симптоматическое.