Верклав и Золгенсма

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными возбудителями: инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, средний отит); инфекции мочевыделительной системы и органов малого таза (пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит, простатит, цервицит, сальпингит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, эндометрит, бактериальный вагинит, септический аборт, послеродовой сепсис, пельвиоперитонит, мягкий шанкр, гонорея); инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмона, раневая инфекция); остеомиелит; послеоперационные инфекции.

Профилактика инфекций в хирургии.

Cпинальная мышечная атрофия (СМА) с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА 1 типа; СМА с биаллельной мутацией гена SMN1 и не более чем с тремя копиями гена SMN2.

Вводят в/в в виде инъекций или инфузий.

Дозы приведены в пересчете на амоксициллин. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от возраста пациента, тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя.

Взрослым и подросткам старше 12 лет вводят 1 г (по амоксициллину) 3 раза/сут, при необходимости - 4 раза/сут. Максимальная суточная доза - 6 г. Для детей 3 мес -12 лет - 25 мг/кг 3 раза/сут; в тяжелых случаях - 4 раза/сут; для детей до 3 мес: недоношенные и в перинатальном периоде - 25 мг/кг 2 раза/сут, в постперинатальном периоде - 25 мг/кг 3 раза/сут.

Продолжительность лечения - 5-14 дней, острого среднего отита - до 10 дней.

Для профилактики послеоперационных инфекций при операциях, продолжительностью менее 1 ч, во время вводной анестезии вводят в дозе 1 г в/в. При более длительных операциях - по 1 г каждые 6 ч в течение суток. При высоком риске инфицирования введение может быть продолжено в течение нескольких дней.

При почечной недостаточности проводят коррекцию дозы и кратности введения в зависимости от КК.

Предназначен только для однократной в/в инфузии. Номинальная доза онасемноген абепарвовек составляет 1.1×10¹⁴ вг/кг. Общий вводимый объем определяется массой тела пациента.

Применяется в комплексе с иммуномодулирующей терапией по специальной схеме.

Лечение следует начинать и проводить в клинических центрах под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов со СМА.

Перед применением данного средства необходимо провести следующие лабораторные исследования: тест на определение содержания антител к AAV9 с использованием соответствующего валидированного метода исследования; оценка функции печени - определение активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина; клинический анализ крови (включая концентрацию гемоглобина и количество тромбоцитов); тест на тропонин I; определение концентрации креатинина.

Необходимость тщательного мониторинга функции печени, количества тромбоцитов и концентрации тропонина I после инфузии, а также необходимость назначения терапии ГКС следует учитывать при определении сроков лечения онасемноген абепарвовеком.

В случае острых или хронических неконтролируемых активных инфекций лечение следует отложить до разрешения инфекции или окончания фазы обострения.

Повышенная чувствительность к амоксициллину и другим пенициллинам, клавулановой кислоте, к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы); холестатическая желтуха и/или другие нарушения функции печени, вызванные применением амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе.

С осторожностью

Псевдомембранозный колит в анамнезе, печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции почек (КК<30 мл/мин), заболевания ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), одновременное применение с антикоагулянтами, беременность, период грудного вскармливания.

Повышенная чувствительность к онасемноген абепарвовеку.

С осторожностью

Нарушения функции почек, нарушения функции печени (в частности, у пациентов с повышенной концентрацией билирубина, не связанной с желтухой новорожденных), недоношенные новорожденные до достижения ими возраста, соответствующего гестационному возрасту доношенного ребенка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гастрит, стоматит, глоссит, повышение активности печеночных трансаминаз, в единичных случаях - холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность (чаще у пожилых, мужчин, при длительной терапии), псевдомембранозный и геморрагический колит (также может развиться после терапии), энтероколит, черный "волосатый" язык, потемнение зубной эмали.

Со стороны органов кроветворения: обратимое увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, гиперактивность, тревога, изменение поведения, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Местные реакции: в отдельных случаях - флебит в месте в/в введения.

Аллергические реакции: крапивница, эритематозные высыпания, редко - многоформная экссудативная эритема, анафилактический шок, ангионевротический отек, крайне редко - эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Прочие: кандидоз, развитие суперинфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения; неизвестно - тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов; часто - гепатотоксичность; неизвестно - острая печеночная недостаточность, острое поражение печени.

Общие реакции: часто - пирексия.

Лабораторные исследования: часто - повышение концентрации тропонина (включает повышение концентрации тропонина и повышение концентрации тропонина I), повышение концентрации тропонина Т.

Комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты - ингибитора бета-лактамаз. Действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Staphylococcus aureus; аэробных грамотрицательных бактерий: Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis. Следующие возбудители чувствительны только in vitro: Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus anthracis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes; анаэробных Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; а также аэробные грамотрицательные бактерии (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Gardnerella vaginalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Yersinia multocida (ранее Pasteurella), Campylobacter jejuni; анаэробные грамотрицательные бактерии (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis.

Клавулановая кислота подавляет II, III, IV и V типы бета-лактамаз, не активна в отношении бета-лактамаз I типа, продуцируемых Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp. Клавулановая кислота обладает высокой тропностью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием бета-лактамаз.

Генотерапевтическое средство, предназначенное для введения функциональной копии гена выживания моторных нейронов 1 (SMN1) в трансдуцированные клетки для устранения моногенной первопричины спинальной мышечной атрофии (СМА). Ожидается, что благодаря внедрению в моторные нейроны альтернативного источника экспрессии белка SMN, данное средство обеспечит выживание и корректное функционирование трансдуцированных моторных нейронов.

Онасемноген абепарвовек представляет собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена человеческого SMN. Установлено, что капсид AAV9 способен проникать через ГЭБ и трансдуцировать моторные нейроны. Ген SMN1, содержащийся в онасемноген абепарвовеке, предназначен для того, чтобы персистировать в ядре трансдуцированных клеток в виде эписомальной ДНК, ожидается, что он будет стабильно экспрессироваться на протяжении длительного времени в постмитотических клетках. Способность вируса AAV9 вызывать заболевание у человека неизвестна. Трансген вводится в клетки-мишени в виде самокомплементарной двухцепочечной молекулы. Экспрессия трансгена регулируется конститутивным промотором (гибрид промотора гена куриного β-актина и энхансера транскрипции цитомегаловируса), который обеспечивает постоянную и устойчивую экспрессию белка SMN. Описанный механизм действия подкреплен данными доклинических исследований и данными по биораспределению в организме человека.

После в/в введения в дозах 1000/200 мг и 500/100 мг C_max амоксициллина - 105.4 и 32.2 мкг/мл соответственно, а клавулановой кислоты - 28.5 и 10.5 мкг/мл.

Время достижения максимальной ингибирующей концентрации 1 мкг/мл для амоксициллина сходно при применении через 12 ч и 8 ч как у взрослых, так и у детей.

Связывание с белками плазмы: амоксициллин - 17-20%, клавулановая кислота - 22-30%.

Метаболизируются оба компонента в печени: амоксициллин - на 10% от введенной дозы дозы, клавулановая кислота - на 50%.

T_1/2 после в/в введения в дозе 1200 и 600 мг - 0.9 и 1.07 ч - для амоксициллина, 0.9 и 1.12 ч - для клавулановой кислоты соответственно. Выводится в основном почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция): 50-78 и 25-40% от введенной дозы амоксициллина и клавулановой кислоты выводится соответственно в неизмененном виде в течение первых 6 ч после приема.

Оценка биораспределения была проведена у двух пациентов, которые умерли через 5.7 и 1.7 месяцев соответственно после инфузии препарата онасемноген абепарвовека в дозе 1.1×10¹⁴ вектор-геномов (вг)/кг. В обоих случаях максимальное содержание векторной ДНК было обнаружено в печени. Векторная ДНК была также обнаружена в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нейронах, почках, легких, кишечнике, гонадах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунное окрашивание на белок SMN выявило генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейронах и глиальных клетках головного мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других изученных тканях. Исследования выделения вектора онасемноген абепарвовека оценивали количество вектора, выводимого из организма со слюной, мочой и калом. Онасемноген абепарвовек обнаруживался в биологическом материале в постинфузионном периоде. Онасемноген абепарвовек выводился главным образом с калом, причем основная часть выводилась в течение 30 сут после применения.

С осторожностью следует применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Исследования репродуктивной и эмбриофетальной токсичности данного средства у животных не проводились.

Применяется у детей по показаниям и в соответствующих лекарственных формах.

Предназначен для применения у детей по показаниям.

Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у недоношенных новорожденных до достижения полного гестационного возраста не установлены. Данные по применению препарата у данной категории пациентов отсутствуют. Следует тщательно оценить возможность применения препарата в связи с возможным негативным влиянием глюкокортикостероидов на их неврологическое развитие

Опыт применения препарата у пациентов 2 лет и старше или с массой тела выше 13,5 кг ограничен. Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у данной группы пациентов не установлены

Не применимо.

Не рекомендуется применение данной комбинации при подозрении на инфекционный мононуклеоз.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени и почек.

С целью снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды.

Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.

Может давать ложноположительные результаты при определении глюкозы в моче. В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

Образование анти-AAV9 антител может наблюдаться на фоне естественного воздействия вируса. В ряде исследований, направленных на изучение распространенности антител к AAV9 в общей популяции, установлена низкая частота предшествующего контакта с AAV9 вирусом в педиатрической популяции. Следует оценить содержание антител к AAV9 у пациентов до инфузии данного средства. Повторное тестирование может быть выполнено, если титр антител к AAV9 превышает 1:50. Эффективность и безопасность применения данного средства у пациентов с уровнем анти-AAV9 антител выше 1:50 неизвестна.

Поскольку СМА вызывает прогрессирующее и необратимое повреждение моторных нейронов, терапевтическая эффективность применения данного средства у пациентов с клиническими симптомами зависит от степени тяжести заболевания на момент лечения, при этом раннее начало терапии имеет потенциально более высокую эффективность. Несмотря на то, что у пациентов со СМА на поздних стадиях развитие крупной моторики не достигнет уровня здоровых сверстников, такие пациенты могут получить клиническую пользу от заместительной генной терапии, эффективность которой зависит от степени развития заболевания на момент лечения. Лечащий врач должен учитывать, что польза от терапии значительно снижается у пациентов с выраженной мышечной слабостью и дыхательной недостаточностью, у пациентов, находящихся на ИВЛ и у пациентов, не способных глотать.

У пациентов со СМА на поздней стадии, которым требуется жизнеобеспечение с постоянной ИВЛ, без способности полноценно развиваться, соотношение польза/риск препарата не установлено.

Иммунный ответ к капсиду AAV9 произойдет после инфузии онасемноген абепарвовека, включая образование антител против капсида AAV9, несмотря на иммуномодулирующую терапию и опосредованный Т-клетками иммунный ответ.

При применении данного средства отмечались случаи системного иммунного ответа, в т.ч. иммуноопосредованной гепатотоксичности, в основном проявлявшейся увеличением активности АЛТ и АСТ, а в некоторых случаях - в виде острого тяжелого поражения печени или острой печеночной недостаточности. Иммуноопосредованная гепатотоксичность может требовать коррекции схемы применения ГКС, в т.ч. более длительного применения, увеличения дозы или более длительного периода постепенной отмены.

У пациентов с сопутствующим нарушением функции печени или острым вирусным инфекционным заболеванием печени может увеличиваться риск острого тяжелого поражения печени/острой печеночной недостаточности. Следует контролировать функцию печени в течение по меньшей мере 3 месяцев после инфузии.

Риск и пользу, связанные с применением данного средства у пациентов с нарушением функции печени, следует тщательно сопоставлять с рисками, которым подвергается пациент в отсутствие терапии.

В некоторых случаях одновременная активация иммунной системы (например, в результате инфекции, вакцинации) признана способствующим фактором развития тромботической микроангиопатии.

Тромбоцитопения является ключевым признаком тромбоцитопенической микроангиопатии, в связи с чем необходимо контролировать количество тромбоцитов, наряду с другими признаками и симптомами, такими как артериальная гипертензия, образование кожных и подкожных кровоизлияний, судороги или уменьшение количества выделяемой мочи. В случае, если данные признаки и симптомы возникают на фоне тромбоцитопении, следует провести дальнейшую диагностическую оценку с целью выявления гемолитической анемии и нарушения функции почек. При выявлении клинических признаков, симптомов и/или лабораторных показателей ТМА следует незамедлительно проконсультировать пациента у детского гематолога и/или детского нефролога с целью подбора терапии ТМА согласно клиническим показаниям.

В некоторых случаях увеличение концентрации тропонина I может указывать на повреждение ткани миокарда. На основании этих результатов и кардиотоксичности, отмеченной в доклинических исследованиях у мышей, концентрацию тропонина I следует определять до инфузии данного средства и контролировать в течение по меньшей мере последующих 3 месяцев вплоть до возвращения данного показателя в пределы нормы для пациентов со СМА. При необходимости следует рассмотреть вопрос о консультации у специалиста-кардиолога.

Не следует начинать иммуномодулирующую терапию на фоне активной инфекции, как острой (например, острая респираторная инфекция или острый гепатит), так и неконтролируемой хронической инфекции (например, хронический гепатит B в активной фазе).

Иммуномодулирующий режим также может оказывать влияние на иммунный ответ к сопутствующим инфекциям (например, респираторным), что может привести к их более тяжелому клиническому течению. Рекомендовано уделять особое внимание диагностике и активной терапии инфекционных заболеваний соответственно. Рекомендовано проведение своевременной сезонной профилактики респираторно-синцитиальных вирусных инфекций.

По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом применения ГКС в пре- и постинфузионном периоде применения данного средства. Лечащему врачу следует помнить о возможном развитии надпочечниковой недостаточности в случае продолжительного применения ГКС или при увеличении его дозы.

Временное выделение онасемноген абепарвовека происходит, главным образом, с продуктами жизнедеятельности. Лицам, осуществляющим уход, и семьям пациентов следует рекомендовать следующие инструкции по правильному обращению с испражнениями пациента: в течение как минимум одного месяца после введения препарата следует тщательно соблюдать гигиену рук после непосредственного контакта с продуктами жизнедеятельности пациента; одноразовые подгузники можно плотно упаковывать в двойные пластиковые пакеты и утилизировать вместе с бытовыми отходами.

Бактериостатические антибиотики (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие.

При комбинации с рифампицином наблюдается взаимное ослабление антибактериального эффекта.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном приеме антикоагулянтов необходимо следить за показателями свертываемости крови.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК, этинилэстрадиола - риск развития кровотечений "прорыва".

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).

Совместное применение с метотрексатом повышает токсичность метотрексата.

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

Не рекомендуется одновременное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина. При совместном применении возможно повышение и пролонгирование концентрации в крови амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.

Одновременное применение амоксициллина и дигоксина может привести к повышению концентрации дигоксина в плазме крови.

По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом введения ГКС до и после инфузии данного средства. Рекомендуется проведение сезонной вакцинации против респираторно-синцитиального вируса.

Пациентам, получающим ГКС в иммуносупрессивных дозах (например, преднизолон в дозе 20 мг или 2 мг/кг массы тела либо другой ГКС в эквивалентной дозе ежедневно на протяжении >2 недель), не следует вводить живые вакцины, такие как тривакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи и вакцина против ветряной оспы.