Винкристин и Тробальт

Интратекальное введение винкристина запрещено.

Винкристин вводится строго в/в с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.

Перед введением содержимое флакона разводится в прилагаемом растворителе с добавлением необходимого количества 0.9% раствора натрия хлорида до получения концентрации 0.1 мг/мл.

При введении необходимо соблюдать осторожность для избежания экстравазации.

Доза подбирается индивидуально. В среднем доза составляет для взрослых: 1.4 мг/м² поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг; для детей - 1.5-2 мг/м² поверхности тела. Для детей c массой до 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг в неделю.

У пациентов с нарушениями функции печени и концентрацией билирубина в плазме крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Для приема внутрь.

Дозу подбирают индивидуально, путем титрования.

Максимальная общая начальная суточная доза составляет 300 мг (по 100 мг 3 раза/сут). Далее общую суточную дозу повышают максимум на 150 мг каждую неделю в соответствии с реакцией больного на лечение и переносимостью. Эффективная поддерживающая доза обычно варьирует от 600 мг/сут до 1200 мг/сут.

Максимальная поддерживающая доза – 1200 мг/сут. Безопасность и эффективность в дозах более чем 1200 мг/сут не установлена.

При отмене лечения дозу следует снижать постепенно.

При КК 50-80 мл/ми коррекция дозы не требуется.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 50 мл/мин) начальную и поддерживающую дозу ретигабина следует уменьшить на 50%. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточную дозу следует увеличивать на 50 мг каждую неделю, максимальная общая суточная доза составляет 600 мг/сут.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется уменьшение начальной и поддерживающей дозы на 50%. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточная дозу следует увеличивать на 50 мг каждую неделю, максимальная общая суточная доза составляет 600 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется уменьшение начальной и поддерживающей дозы ретигабина. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточная дозу следует увеличивать на 150 мг каждую неделю в соответствии с индивидуальной эффективностью и переносимостью. Не рекомендуется применение в дозе более 900 мг/сут.

Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); тяжелые нарушения функции печени; угрожающая непроходимость кишечника (особенно у детей); одновременная лучевая терапия (особенно с вовлечением области печени); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, нарушения функции печени легкой и средней степени, невропатия в анамнезе, запор, острые инфекционные заболевания, предшествующая химио- или лучевая терапия, применение у пациентов пожилого возраста.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением АД, парестезии, невралгии, нейропатия, боли в челюстях, понижение мышечной силы, потеря рефлексов сухожилий, атаксия, головная боль, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматиты, запоры, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), боли в брюшной полости, некроз тонкого кишечника и/или перфорация, диареяю.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение АД. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.

Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона, который характеризуется большим выделением натрия с мочой и вызывает гипонатриемию. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.

Со стороны системы кроветворения: не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться целлюлит, флебит, и даже, некроз.

Прочие: алопеция, сыпь, аменорея, азооспермия.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100).

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, усиление аппетита.

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, психотические расстройства, галлюцинации, дезориентация, тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - амнезия, афазия, нарушение координации движений, вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, нарушения памяти, дисфазия, дизартрия, нарушение внимания, нарушение походки, миоклония, гипокинезия.

Со стороны органа зрения: часто - диплопия, затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диспепсия, сухость во рту; нечасто - дисфагия.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение функциональных тестов печени.

Со стороны кожи: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, нарушение мочеиспускания, гематурия, хроматурия; нечасто - задержка мочи, нефролитиаз.

Общие реакции: очень часто - слабость; часто - астения, недомогание, периферические отеки.

Противоопухолевое средство растительного происхождения.

Винкристин - алкалоид барвинка розового, относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам. Винкристин связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе. Он также препятствует метаболизму глютамата и возможному синтезу нуклеиновой кислоты, оказывает иммунодепрессивное действие.

Противосудорожное средство. В исследованиях in vitro показано, что ретигабин действует преимущественно через открытие калиевых каналов (KCNQ2 и KCNQ3) в нейронах. Это стабилизирует мембранный потенциал покоя и контролирует подпороговую возбудимость нейронов, предотвращая, таким образом, начало эпилептиформного действия потенциальных импульсов. Мутации в каналах KCNQ происходят при некоторых наследственных заболеваниях человека, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3).

Механизм действия ретигабина на калиевые каналы хорошо изучен, однако другие механизмы, которые определяют противоэпилептический эффект ретигабина окончательно не установлены.

После в/в введения винкристин быстро выводится из крови. Около 90% препарата связывается с белками плазмы. Винкристин метаболизируется в печени и выводится, в основном, с желчью; 70-80% препарата обнаруживается в фекалиях в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, 10-20% препарата определяется в моче. Начальный, средний и конечный T_1/2 составляет 5 мин, 2.3 ч и 85 ч соответственно. Терминальный T_1/2 может колебаться в пределах от 19 до 155 ч. Винкристин плохо проникает через ГЭБ.

Фармакокинетика линейна в после однократной дозы в диапазоне до от 25 до 600 мг у здоровых добровольцев и до 1200 мг/сут у пациентов с эпилепсией.

После приема внутрь ретигабин быстро всасывается из ЖКТ. Т_max составляет 0.5-2 ч. Абсолютная биодоступность – около 60%. Связывание с белками плазмы составляет около 80% в концентрациях 0.1-2 мкг/мл. V_d в равновесном состоянии составляет 2-3 л/кг после в/в введения.

Ретигабин подвергается интенсивному метаболизму с образованием неактивного метаболита N-глюкуронида. Ретигабин также метаболизируется с образованием N-ацетил метаболита, который затем подвергается глюкуронизации. N-ацетил метаболит обладает противоэпилептической активностью на моделях у животных, но менее выраженной, чем ретигабин.

Не имеется данных об окислительном метаболизме в печени ретигабина или N-ацетильного метаболита. Поэтому при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изоферментов системы цитохрома P450 взаимодействие маловероятно.

Т_1/2 ретигабина – 6-10 ч. Общий клиренс ретигабина из плазмы после в/в введения – 0.4-0.6 л/кг/ч.

Выводится почками и путем печеночного метаболизма. Выведение с мочой – 84%: N-ацетильный метаболит (18%), N-глюкурониды (24%) и неизмененное вещество (36%). Только 14% выводится с калом.

Кумуляции при повторном введении не ожидается.

Влияние гемодиализа на клиренс ретигабина не изучено.

Винкристин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста, получающие винкристин, должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие винкристина.

Не рекомендуется применять ретигабин при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ретигабин с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ретигабин и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на фертильность у человека не установлено.

Не рекомендуют применять винкристин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

Следует соблюдать осторожность при применении винкристина при подагре (в т.ч. в анамнезе) и нефролитиазе, а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую или лучевую терапию.

Частота побочных эффектов винкристина связана с суммарной дозой и длительностью терапии.

При одновременном проведении лучевой терапии на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического действия винкристина.

Риск возникновения нейротоксических эффектов выше у пациентов пожилого возраста и лиц с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При развитии периферических невритов следует прекратить введение винкристина.

В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, концентрации мочевой кислоты и билирубина в плазме крови.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

С осторожностью назначают препарат при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP3A.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие винкристина.

С осторожностью применять у пациентов с риском задержки мочи. Риск задержки мочи повышен при применении в течение первых 8 недель.

С осторожностью применять на фоне лечения препаратами, которые способны увеличивать интервал QT и у пациентов с пролонгированным интервалом QT, с застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, гипокалиемией или гипомагниемией, в начале лечения у пациентов в возрасте 65 лет и более. В таких случаях, а также если интервал QTc >440 мс, следует контролировать ЭКГ перед началом лечения и при достижении поддерживающей дозы.

Риск возникновения спутанности сознания, психотических расстройств и галлюцинаций повышен в течение первых 8 недель лечения. Это нарушения часто могут стать причиной отмены лечения.

Нельзя исключить риск возникновения суицидальных идей и поведения во время применения ретигабина. Механизм данного действия не известен. При возникновении признаков таких нарушений пациент или лица, ухаживающие за пациентом, должны обратиться к врачу.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) повышен риск нарушений со стороны ЦНС, задержки мочи и фибрилляции предсердий; у данной категории пациентов применять с осторожностью.

Лечение следует прекращать постепенно, уменьшая дозу в течение не менее 3 недель.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны ЦНС и зрения следует воздерживаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Винкристин может снизить противосудорожный эффект фенитоина.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итраконазол, нифедипин) наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

Фенитоин уменьшает системную биодоступность ретигабина на 35%.

Карбамазепин уменьшает системную биодоступность ретигабина на 33%.

В исследованиях in vitro показано, что N-ацетильный метаболит ретигабина ингибирует Р-гликопротеин-опосредованный транспорт в зависимости от концентрации, указывая на то, что данный метаболит ингибирует почечный клиренс дигоксина. Ретигабин в терапевтических дозах может уменьшать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Ретигабин может увеличивать продолжительность анестезии некоторых средств для наркоза (например, тиопентала натрия).

При одновременном применении с этанолом наблюдалось помутнение зрения у здоровых добровольцев.

Ретигабин способен изменять результаты клинических лабораторных тестов в сыворотке и в моче, приводя к ложному увеличению результатов исследований.

При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен.

Лечение носит симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения осложнений, связанных с развитием синдрома повышенной секреции антидиуретического гормона), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен.

Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 ч в течение 24 ч и затем каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 48 ч.