Винкристин и Цефамабол

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату возбудителями, в т.ч.:

• абдоминальные и гинекологические инфекции;
• сепсис;
• менингит;
• эндокардит;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции дыхательных путей;
• инфекции костей и суставов, кожи и мягких тканей.

Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Интратекальное введение винкристина запрещено.

Винкристин вводится строго в/в с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.

Перед введением содержимое флакона разводится в прилагаемом растворителе с добавлением необходимого количества 0.9% раствора натрия хлорида до получения концентрации 0.1 мг/мл.

При введении необходимо соблюдать осторожность для избежания экстравазации.

Доза подбирается индивидуально. В среднем доза составляет для взрослых: 1.4 мг/м² поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг; для детей - 1.5-2 мг/м² поверхности тела. Для детей c массой до 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг в неделю.

У пациентов с нарушениями функции печени и концентрацией билирубина в плазме крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Препарат вводят в/м или в/в.

Для в/м введения препарат (0.5 г или 1.0 г) растворяют в 3 мл воды для инъекций или в 3 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Для в/в струйного введения препарат растворяют из расчета 1 г препарата в 10 мл воды для инъекций или в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Для в/в капельного введения растворенный, как описано выше, препарат смешивают с 10% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида.

Взрослым назначают по 500 мг-1 г каждые 4-8 ч, при заболеваниях мочевыводящих путей - 500 мг (в тяжелых случаях - 1 г) через каждые 8 ч, при угрожающих жизни инфекциях - до 2 г каждые 4 ч (12 г в сутки).

Детям -50-100 мг/кг (при тяжелых инфекциях - до 150 мг/кг) в сутки с интервалами между введениями 4-8 ч.

При инфекциях, вызываемых бета-гемолитическим стрептококком, лечение следует продолжать не менее 10 дней. Пациентам на гемодиализе вводят по 1 г каждые 12 ч в/в или в/м (если используется в/м введение, то после завершения гемодиализа дополнительно вводят 1/3-1/2 дозы).

Для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений за 30-60 мин до вмешательства взрослым вводят - 1-2 г, детям - 50-100 мг/кг, с последующим применением тех же доз в течение 24-48 ч.

Пациентам с нарушениями функции почек режим дозирования устанавливают с учетом значений клиренса креатинина.

После начальной дозы 1-2 г (в зависимости от тяжести инфекции) назначают следующие поддерживающие дозы:

Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); тяжелые нарушения функции печени; угрожающая непроходимость кишечника (особенно у детей); одновременная лучевая терапия (особенно с вовлечением области печени); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, нарушения функции печени легкой и средней степени, невропатия в анамнезе, запор, острые инфекционные заболевания, предшествующая химио- или лучевая терапия, применение у пациентов пожилого возраста.

• гиперчувствительность (в т.ч. к цефалоспоринам, пенициллинам, карбапенемам);
• ранний детский возраст (до 6 мес).

С осторожностью: почечная недостаточность, псевдомембранозный колит (в анамнезе).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением АД, парестезии, невралгии, нейропатия, боли в челюстях, понижение мышечной силы, потеря рефлексов сухожилий, атаксия, головная боль, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматиты, запоры, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), боли в брюшной полости, некроз тонкого кишечника и/или перфорация, диареяю.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение АД. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.

Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона, который характеризуется большим выделением натрия с мочой и вызывает гипонатриемию. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.

Со стороны системы кроветворения: не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться целлюлит, флебит, и даже, некроз.

Прочие: алопеция, сыпь, аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, зуд, редко бронхоспазм, эозинофилия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, дисбактериоз, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха, гепатит), редко - стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гипокоагуляция.

Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение содержания мочевины в крови, гиперкреатининемия, нарушение функции почек.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: суперинфекция.

Противоопухолевое средство растительного происхождения.

Винкристин - алкалоид барвинка розового, относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам. Винкристин связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе. Он также препятствует метаболизму глютамата и возможному синтезу нуклеиновой кислоты, оказывает иммунодепрессивное действие.

Цефалоспориновый антибиотик II поколения для парентерального применения. Действует бактерицидно (нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов). Имеет широкий спектр действия.

Высокоактивен в отношении грамположительных микроорганизмов - Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp. (в т.ч. бета-гемолитические штаммы, Streptococcus pneumoniae); грамотрицательных микроорганизмов - Echerichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Hemophilus influenzae, Providencia rettgeri, Morganella morganii, Proteus mirabilis et vulgaris; анаэробных микроорганизмов - грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus), грамположительные палочки (включая Clostridium spp.), грамотрицательные палочки (включая Fusobacterium spp., Bacteroides spp.).

Устойчив к действию бета-лактамаз. Не активен в отношении различных видов Pseudomonas, большинства штаммов Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Enterobacter cloacae spp., Bacteroides fragilis, Staphylococcus spp. (метициллин-резистентные штаммы) и Listeria monocytogenes, Serratia spp.

Оказывает дисульфирамоподобное действие.

После в/в введения винкристин быстро выводится из крови. Около 90% препарата связывается с белками плазмы. Винкристин метаболизируется в печени и выводится, в основном, с желчью; 70-80% препарата обнаруживается в фекалиях в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, 10-20% препарата определяется в моче. Начальный, средний и конечный T_1/2 составляет 5 мин, 2.3 ч и 85 ч соответственно. Терминальный T_1/2 может колебаться в пределах от 19 до 155 ч. Винкристин плохо проникает через ГЭБ.

После в/м введения 0.5 или 1 г время достижения максимальной концентрации (Т_Cmax) - 30-120 мин, величина С_max составляет 13 и 25 мкг/мл, соответственно. После в/в введения 1, 2 или 3 г через 10 мин С_max составляет 139, 240 и 533 мкг/мл и сохраняется на терапевтическом уровне в течение 6 ч. Терапевтическая концентрация достигается в плевральной и суставной жидкостях, желчи и костях.

Не кумулирует.Т_1/2 после в/в - 30-35 мин, после в/м - 60 мин.

Выводится почками в неизмененном виде (за 8 ч выводится 65-85% и обеспечивает высокие концентрации препарата в моче). После в/м введения 0.5 и 1 г содержание в моче составляет 254 и 1357 мкг/мл, соответственно; при в/в введении 1 и 2 г - 750 и 1380 мкг/мл соответственно.

При хронической почечной недостаточности выведение замедляется. У больных, находящихся на гемодиализе, Т_1/2 увеличивается до 6 ч

Винкристин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста, получающие винкристин, должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие винкристина.

Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения цефамандола в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Не рекомендуют применять винкристин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

Следует соблюдать осторожность при применении винкристина при подагре (в т.ч. в анамнезе) и нефролитиазе, а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую или лучевую терапию.

Частота побочных эффектов винкристина связана с суммарной дозой и длительностью терапии.

При одновременном проведении лучевой терапии на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического действия винкристина.

Риск возникновения нейротоксических эффектов выше у пациентов пожилого возраста и лиц с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При развитии периферических невритов следует прекратить введение винкристина.

В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, концентрации мочевой кислоты и билирубина в плазме крови.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

С осторожностью назначают препарат при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP3A.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие винкристина.

Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

Во время лечения цефамандолом возможна ложноположительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу и протеинурию.

У пожилых и ослабленных пациентов с дефицитом витамина К существует повышенный риск развития гипопротромбинемии с кровотечением или без него (в этих случаях показано введение витамина К).

Во время лечения следует воздерживаться от приема этанола -возможны эффекты, сходные с действием дисульфирама (покраснение лица, спазм в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

Свежеприготовленный раствор годен для применения в течение 24 ч при хранении его при комнатной температуре и в течение 96 ч - при хранении в холодильнике.

Винкристин может снизить противосудорожный эффект фенитоина.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итраконазол, нифедипин) наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

Нефротоксичность повышают аминогликозиды, "петлевые" диуретики, препараты, снижающие канальцевую секрецию.

Не совместим с этанолом (ингибирует ацетальдегидрогеназу), развиваются дисульфирамоподобные реакции (боль в животе, гиперемия кожи лица, головная боль, снижение артериального давления, тошнота, рвота, сердцебиение, повышенное потоотделение).

Фармацевтически не совместим с аминогликозидами.

При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен.

Лечение носит симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения осложнений, связанных с развитием синдрома повышенной секреции антидиуретического гормона), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен.

Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 ч в течение 24 ч и затем каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 48 ч.

Симптомы: судороги (особенно у пациентов с ХПН).

Лечение: симптоматическая терапия, включая диазепам и коротко действующие барбитураты, в тяжелых случаях - гемодиализ.