Винкристин и Энап Р

Интратекальное введение винкристина запрещено.

Винкристин вводится строго в/в с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.

Перед введением содержимое флакона разводится в прилагаемом растворителе с добавлением необходимого количества 0.9% раствора натрия хлорида до получения концентрации 0.1 мг/мл.

При введении необходимо соблюдать осторожность для избежания экстравазации.

Доза подбирается индивидуально. В среднем доза составляет для взрослых: 1.4 мг/м² поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг; для детей - 1.5-2 мг/м² поверхности тела. Для детей c массой до 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг в неделю.

У пациентов с нарушениями функции печени и концентрацией билирубина в плазме крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Вводят в дозе 1.25 мг каждые 6 ч в/в струйно медленно (в течение 5 мин) или капельно, включая больных, принимавших ранее эналаприл внутрь. Лечение проводят только в условиях стационара.

Если через 1 ч после введения терапевтический эффект неудовлетворительный, то введение можно повторить в дозе 1.25 мг, а по истечении 6 ч продолжено лечение по обычной схеме (1.25 мг каждые 6 ч).

У больных, принимающих диуретики, начальную дозу эналаприлата следует уменьшить до 625 мкг. Если через 1 ч после введения терапевтический эффект неудовлетворительный, такая же доза может быть введена повторно, а после 6 ч продолжено лечение полной дозой (1.25 мг каждые 6 ч).

При хронической почечной недостаточности средней степени при КК > 30 мл/мин (сывороточный креатинин не превышает 265.2 мкмоль/л) коррекции дозы не требуется. При КК < 30 мл/мин (сывороточный креатинин превышает 265.2 мкмоль/л) начальная доза составляет 625 мкг с последующим мониторингом в течение 1 ч для выявления чрезмерного снижения АД. При отсутствии эффекта через 1 ч, дозу 625 мкг повторяют и лечение продолжают в дозе 1.25 мг каждые 6 ч. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, доза эналаприлата составляет 625 мкг каждые 6 ч в течение 48 ч.

При переходе на прием внутрь рекомендуемая начальная доза эналаприла составляет 5 мг/сут для пациентов, которым ранее вводили эналаприла в/в в дозе 1.25 мг/мл. При необходимости доза для приема внутрь может быть увеличена.

Для пациентов, которым эналаприлат вводили в/в в начальной дозе 625 мкг, рекомендуемая доза препарата при переходе на прием внутрь составляет 2.5 мг/сут.

Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); тяжелые нарушения функции печени; угрожающая непроходимость кишечника (особенно у детей); одновременная лучевая терапия (особенно с вовлечением области печени); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, нарушения функции печени легкой и средней степени, невропатия в анамнезе, запор, острые инфекционные заболевания, предшествующая химио- или лучевая терапия, применение у пациентов пожилого возраста.

Ангионевротический отек, (в т.ч. в анамнезе и при лечении ингибиторами АПФ); порфирия; проведение гемодиализа с использованием полиакрилонитрильных мембран, афереза на декстран сульфат; непосредственно перед десенсибилизацией от осиного или пчелиного яда; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эналаприлату.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением АД, парестезии, невралгии, нейропатия, боли в челюстях, понижение мышечной силы, потеря рефлексов сухожилий, атаксия, головная боль, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматиты, запоры, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), боли в брюшной полости, некроз тонкого кишечника и/или перфорация, диареяю.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение АД. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.

Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона, который характеризуется большим выделением натрия с мочой и вызывает гипонатриемию. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.

Со стороны системы кроветворения: не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться целлюлит, флебит, и даже, некроз.

Прочие: алопеция, сыпь, аменорея, азооспермия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатический коллапс, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с чрезмерным снижением АД), сердцебиение, аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), острая левожелудочковая недостаточность, эмболия легочных артерий, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, утомляемость, астения, сонливость, бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, парестезии, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, абдоминальные боли, кишечная непроходимость, снижение аппетита, стоматит, глоссит, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.

Со стороны водно-электролитного баланса: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, снижение гематокрита, повышение СОЭ.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, нарушение функции почек, транзиторное повышение в сыворотке крови концентрации креатинина и мочевины.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка (пемфигус), зуд, крапивница, фотосенсибилизация, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, эозинофилия.

Прочие: алопеция, снижение либидо.

Противоопухолевое средство растительного происхождения.

Винкристин - алкалоид барвинка розового, относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам. Винкристин связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе. Он также препятствует метаболизму глютамата и возможному синтезу нуклеиновой кислоты, оказывает иммунодепрессивное действие.

Ингибитор АПФ, метаболит эналаприла. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I, снижает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора вен, угнетает симпатическую нервную систему. Снижает ОПСС, АД, пред- и постнагрузку на миокард, расширяет артерии в большей степени, чем вены.

Антигипертензивный эффект более выражен при высоком уровне ренина плазмы крови, чем при нормальном или сниженном его уровне. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Терапевтический эффект после в/в введения наступает через 5-15 мин, достигает максимума через 1-4 ч, сохраняется около 6 ч.

После в/в введения винкристин быстро выводится из крови. Около 90% препарата связывается с белками плазмы. Винкристин метаболизируется в печени и выводится, в основном, с желчью; 70-80% препарата обнаруживается в фекалиях в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, 10-20% препарата определяется в моче. Начальный, средний и конечный T_1/2 составляет 5 мин, 2.3 ч и 85 ч соответственно. Терминальный T_1/2 может колебаться в пределах от 19 до 155 ч. Винкристин плохо проникает через ГЭБ.

Эналаприлат плохо абсорбируется после приема внутрь и практически неактивен, поэтому его вводят только в/в. C_max после в/в введения достигается через 15 мин. Связывание с белками плазмы крови составляет 50-60%. Циркулирует в крови в неизмененном виде. Плохо проникает через ГЭБ. Не подвергается метаболизму. T_1/2 составляет 4 ч. Выводится из организма в неизмененном виде, более 90% - с мочой. Клиренс эналаприлата при гемодиализе - 38-62 мл/мин, концентрация эналаприлата в сыворотке крови после 4-х часового гемодиализа снижается на 45-75%.

Винкристин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста, получающие винкристин, должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие винкристина.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

За новорожденными или грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии и неврологических нарушений, возможных вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока при снижении АД, вызываемого ингибиторами АПФ. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста (более 65 лет).

Не рекомендуют применять винкристин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

Следует соблюдать осторожность при применении винкристина при подагре (в т.ч. в анамнезе) и нефролитиазе, а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую или лучевую терапию.

Частота побочных эффектов винкристина связана с суммарной дозой и длительностью терапии.

При одновременном проведении лучевой терапии на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического действия винкристина.

Риск возникновения нейротоксических эффектов выше у пациентов пожилого возраста и лиц с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При развитии периферических невритов следует прекратить введение винкристина.

В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, концентрации мочевой кислоты и билирубина в плазме крови.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

С осторожностью назначают препарат при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP3A.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие винкристина.

С осторожностью следует применять при первичном гиперальдостеронизме, аортальном стенозе, митральном стенозе, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки, системных заболеваниях соединительной ткани, цереброваскулярных заболеваниях, сахарном диабете, хронической сердечной недостаточности, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, миелосупрессии (лейкопения, тромбоцитопения), ИБС, почечной недостаточности (протеинурия более 1 г/сут), гипонатриемии, а также пациентам, соблюдающим диету с ограничением поваренной соли или находящимся на гемодиализе, пациентам пожилого возраста (более 65 лет).

Не следует применять эналаприлат у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или артерии единственной почки, поскольку это может вызвать ухудшение функции почек и даже острую почечную недостаточность, которая обычно имеет обратимый характер.

Не рекомендуется применять эналаприлат одновременно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен), поскольку в период лечения эналаприлатом возможно повышение содержания калия в крови, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Артериальная гипотензия может наблюдаться (даже через несколько часов после введения первой дозы) у пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью и гипонатриемией, а также у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов с артериальной гипертензией, особенно на фоне гиповолемии в результате лечения диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа.

Лечение пациентов с повышенным риском развития артериальной гипотензии после введения первой дозы следует начинать с половины дозы эналаприлата (625 мкг). При артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем и, при необходимости, корректировать объем плазмы посредством инфузии 0.9% раствора хлорида натрия. Артериальная гипотензия и ее последствия отмечаются редко и носят преходящий характер. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению эналаприлатом. После коррекции АД и ОЦК последующее введение эналаприлата обычно хорошо переносится. В случае симптоматической артериальной гипотензии следует снизить дозу эналаприлата или прекратить его применение.

При наличии в анамнезе ангионевротического отека (даже не связанного с приемом ингибиторов АПФ) существует повышенный риск его повторного развития на фоне лечения эналаприлатом.

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Эналаприлат можно применять одновременно с препаратами наперстянки, бета-адреноблокаторами, метилдопой, нитратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гидралазином и празозином.

Винкристин может снизить противосудорожный эффект фенитоина.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итраконазол, нифедипин) наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

Одновременное применение эналаприлата с диуретиками, другими гипотензивными средствами, опиоидными анальгетиками, средствами для общей анестезии повышает риск возникновения артериальной гипотензии.

При одновременном применении НПВС, эстрогены, адреностимуляторы, лекарственные средства, активирующие РААС, прием поваренной соли в избыточном количестве, этанол ослабляют гипотензивный эффект эналаприлата.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен), циклоспорин при одновременном применении с эналаприлатом повышают риск развития гиперкалиемии.

Одновременное назначение эналаприлата и препаратов лития может привести к обратимой интоксикации литием, которая проходит после прекращения применения обоих лекарственных средств.

Эналаприлат усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

При одновременном применении эналаприлата с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом повышается риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен.

Лечение носит симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения осложнений, связанных с развитием синдрома повышенной секреции антидиуретического гормона), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен.

Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 ч в течение 24 ч и затем каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 48 ч.