Винкристин и Эскапел

• экстренная (посткоитальная) контрацепция в течение 72 ч после незащищенного полового акта или в случае ненадежности применяемого метода контрацепции.

Интратекальное введение винкристина запрещено.

Винкристин вводится строго в/в с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.

Перед введением содержимое флакона разводится в прилагаемом растворителе с добавлением необходимого количества 0.9% раствора натрия хлорида до получения концентрации 0.1 мг/мл.

При введении необходимо соблюдать осторожность для избежания экстравазации.

Доза подбирается индивидуально. В среднем доза составляет для взрослых: 1.4 мг/м² поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг; для детей - 1.5-2 мг/м² поверхности тела. Для детей c массой до 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг в неделю.

У пациентов с нарушениями функции печени и концентрацией билирубина в плазме крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Внутрь. Препарат можно применять в любой период менструального цикла. В случае нерегулярного менструального цикла необходимо предварительно исключить беременность.

Для достижения более надежного контрацептивного эффекта 1 таблетку препарата Эскапел необходимо принять как можно скорее, предпочтительно в первые 12 ч (но не позднее 72 ч после незащищенного полового акта). Если в течение 3 ч после приема таблетки произошла рвота, следует принять еще 1 таблетку препарата Эскапел . После приема препарата Эскапел до наступления следующей менструации следует применять негормональные методы контрацепции (презерватив, спермицид + шеечный колпачок, диафрагма или контрацептивная губка). Применение левоноргестрела не является противопоказанием для продолжения плановой гормональной контрацепции. Применение препарата при повторном незащищенном половом акте в течение одного менструального цикла не рекомендуется из-за увеличения риска развития нарушений цикла.

Применение препарата Эскапел у детей и подростков в возрасте до 16 лет противопоказано (в связи с ограниченным количеством данных по безопасности и эффективности левоноргестрела в данной возрастной группе).

Данные о применении левоноргестрела у пациенток с нарушением функции почек отсутствуют.

Данные о применении левоноргестрела у пациенток с печеночной недостаточностью отсутствуют. Применение препарата у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); тяжелые нарушения функции печени; угрожающая непроходимость кишечника (особенно у детей); одновременная лучевая терапия (особенно с вовлечением области печени); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, нарушения функции печени легкой и средней степени, невропатия в анамнезе, запор, острые инфекционные заболевания, предшествующая химио- или лучевая терапия, применение у пациентов пожилого возраста.

• гиперчувствительность к левоноргестрелу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• возраст до 16 лет (в связи с ограниченным количеством данных по безопасности и эффективности левоноргестрела в данной возрастной группе);
• известная или предполагаемая беременность;
• грудное вскармливание в течение не менее 8 ч после приема препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: заболевания печени (легкой и средней степени тяжести) или желчевыводящих путей; желтуха (в т.ч. в анамнезе); тяжелые синдромы мальабсорбции, например, болезнь Крона; наличие наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением АД, парестезии, невралгии, нейропатия, боли в челюстях, понижение мышечной силы, потеря рефлексов сухожилий, атаксия, головная боль, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматиты, запоры, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), боли в брюшной полости, некроз тонкого кишечника и/или перфорация, диареяю.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение АД. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.

Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона, который характеризуется большим выделением натрия с мочой и вызывает гипонатриемию. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.

Со стороны системы кроветворения: не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться целлюлит, флебит, и даже, некроз.

Прочие: алопеция, сыпь, аменорея, азооспермия.

При применении левоноргестрела наиболее частой нежелательной реакцией (HP) была тошнота.

HP представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы HP распределены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, боль в нижних отделах живота; часто - диарея, рвота.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - кровотечение, не связанное с менструацией; часто - задержка менструации более чем на 7 дней, нерегулярные менструальные кровотечения, нагрубание молочных желез.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость.

Характер менструального кровотечения может несколько измениться, однако у большинства женщин следующая менструация начинается в течение 5 дней от предполагаемого срока. Если наступление следующей менструации запаздывает больше чем на 5 дней, следует исключить беременность.

Следующие нежелательные явления наблюдались в клинической практике в пострегистрационном периоде.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - боль в области таза, дисменорея.

Прочие: очень редко - отек лица.

Противоопухолевое средство растительного происхождения.

Винкристин - алкалоид барвинка розового, относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам. Винкристин связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе. Он также препятствует метаболизму глютамата и возможному синтезу нуклеиновой кислоты, оказывает иммунодепрессивное действие.

Левоноргестрел – синтетический гестаген с контрацептивным действием, выраженными гестагенными и антиэстрогенными свойствами. Основным механизмом действия является ингибирование и/или задержка овуляции в результате подавления пика лютеинизирующего гормона. При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел подавляет овуляцию и
оплодотворение, если половой контакт произошел в предовуляторную фазу, когда возможность оплодотворения наибольшая. Левоноргестрел не эффективен, если имплантация оплодотворенной яйцеклетки уже произошла.

Эффективность: согласно результатам ранее проведенного клинического исследования, прием двух доз левоноргестрела по 0.75 мг с интервалом в 12 ч предотвращает наступление беременности в 85% случаев. Эффективность препарата снижается с течением времени после полового контакта (95% - при применении в течение 24 ч, 85% - в интервале от 24 до 48 ч, 58% - от 48 до 72 ч).

Результаты другого клинического исследования показали, что однократный прием левоноргестрела в дозе 1.5 мг (в течение 72 ч после незащищенного полового акта) предотвращает наступление беременности в 84% случаев.

Имеются ограниченные данные, требующие дальнейшего подтверждения, о влиянии избыточной массы тела/высокого индекса массы тела (ИМТ) на контрацептивную эффективность. В двух клинических исследованиях (КИ) было выявлено снижение эффективности левоноргестрела и увеличение частоты беременности у женщин с ИМТ ≥30 кг/м² в сравнении с женщинами с нормальным ИМТ (5.19% и 0.96% соответственно). Однако в других КИ снижение контрацептивной эффективности левоноргестрела не было подтверждено (частота наступления беременности составила 1.17% у женщин с ожирением и 0.99% у женщин с нормальным ИМТ).

При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел не оказывает существенного влияния на факторы свертываемости крови, липидный и углеводный обмен.

Девочки-подростки до 18 лет

В проспективном наблюдательном исследовании было показано, что из 305 случаев применения левоноргестрела в качестве средства экстренной контрацепции, в 7 случаях наступила беременность. Таким образом, общий коэффициент неудачи составил 2.3%. Коэффициент неудачи у девочек-подростков моложе 18 лет (2.6% или 4/153) был сравним с коэффициентом неудачи у женщин 18 лет и старше (2.0% или 3/152).

После в/в введения винкристин быстро выводится из крови. Около 90% препарата связывается с белками плазмы. Винкристин метаболизируется в печени и выводится, в основном, с желчью; 70-80% препарата обнаруживается в фекалиях в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, 10-20% препарата определяется в моче. Начальный, средний и конечный T_1/2 составляет 5 мин, 2.3 ч и 85 ч соответственно. Терминальный T_1/2 может колебаться в пределах от 19 до 155 ч. Винкристин плохо проникает через ГЭБ.

Всасывание

При пероральном приеме левоноргестрел быстро и практически полностью всасывается. После приема левоноргестрела в дозе 1.5 мг C_max в плазме крови составляет 18.5 нг/мл и достигается через 2 ч. После достижения максимальных значений концентрация левоноргестрела снижается. Абсолютная биодоступность составляет 100%.

Распределение

Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Лишь 1.5% всей дозы находится в свободной форме, 65% связано с ГСПГ. Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизм левоноргестрела соответствует метаболизму половых гормонов. Левоноргестрел гидросксилируется в печени и метаболиты выводятся в форме конъюгированных глюкуронидов. Фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны.

Выведение

Выводится исключительно в форме метаболитов, примерно в равной степени почками и через кишечник. Т_1/2 составляет около 26 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Дети и подростки до 18 лет: фармакокинетика левоноргестрела изучалась исключительно у взрослых женщин; данные о применении левоноргестрела у девочек-подростков в возрасте до 16 лет ограничены.

Пациентки с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетика левоноргестрела у пациенток с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Пациентки с ожирением. Исследование фармакокинетики показало, что концентрации левоноргестрела значительно снижаются у женщин с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) (наблюдалось приблизительно 50% уменьшение показателей C_max и AUC_0-24) по сравнению с аналогичными показателями у женщин с нормальным ИМТ (<25 кг/м²).

В другом исследовании также сообщалось о снижении C_max левоноргестрела приблизительно на 50% у женщин с ожирением по сравнению с аналогичным показателем у женщин с нормальным ИМТ, в то время как удвоение дозы левоноргестрела до 3 мг у женщин с ожирением обеспечило плазменные концентрации, подобные тем, что наблюдались у женщин с нормальным ИМТ и которые получили 1.5 мг левоноргестрела. Клиническая значимость этих данных неясна.

Винкристин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста, получающие винкристин, должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие винкристина.

Беременность

Прием препарата в период известной или предполагаемой беременности противопоказан. На основании имеющихся данных, неблагоприятного влияния на плод в случае продолжения беременности на фоне применения левоноргестрелсодержащих препаратов для экстренной контрацепции не выявлено.

Период грудного вскармливания

Левоноргестрел проникает в грудное молоко. Потенциальное воздействие левоноргестрела на ребенка можно уменьшить, если женщина будет принимать препарат непосредственно после кормления. После приема препарата грудное вскармливание следует прекратить не менее чем на 8 ч.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 16 лет.

Не рекомендуют применять винкристин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

Следует соблюдать осторожность при применении винкристина при подагре (в т.ч. в анамнезе) и нефролитиазе, а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую или лучевую терапию.

Частота побочных эффектов винкристина связана с суммарной дозой и длительностью терапии.

При одновременном проведении лучевой терапии на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического действия винкристина.

Риск возникновения нейротоксических эффектов выше у пациентов пожилого возраста и лиц с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При развитии периферических невритов следует прекратить введение винкристина.

В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, концентрации мочевой кислоты и билирубина в плазме крови.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

С осторожностью назначают препарат при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP3A.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие винкристина.

Экстренная контрацепция - метод, который можно использовать эпизодически. Она не должна заменять методы плановой контрацепции.

Экстренная контрацепция не во всех случаях позволяет предотвратить наступление беременности.

Если имеются сомнения относительно времени незащищенного полового контакта, или если незащищенный контакт имел место более чем за 72 ч в течение этого же менструального цикла, то существует вероятность того, что зачатие уже произошло. В связи с этим применение препарата Эскапел при втором половом контакте может оказаться неэффективным в отношении предотвращения наступления беременности. При задержке менструального кровотечения более чем на 5-7 дней и изменении его характера (скудные или обильные кровяные выделения) необходимо исключить беременность.

Если беременность наступила после применения препарата Эскапел , необходимо учитывать возможность развития эктопической беременности. Появление болей внизу живота, обморочных состояний может свидетельствовать о внематочной (эктопической) беременности. Абсолютный риск эктопической беременности, по всей видимости, низкий, поскольку левоноргестрел предотвращает овуляцию и оплодотворение. Эктопическая беременность может развиваться, несмотря на появление маточного кровотечения. В связи с этим применение препарата Эскапел не рекомендуется у женщин с риском развития внематочной беременности (наличие в анамнезе сальпингита или внематочной беременности).

Применение препарата Эскапел не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Тяжелые синдромы мальабсорбции, например, болезнь Крона, могут снизить эффективность левоноргестрела.

После приема препарата Эскапел менструальный цикл, как правило, не изменяется и менструальное кровотечение наступает в срок. Иногда менструальное кровотечение может начинаться на несколько дней раньше или позже. Женщинам следует рекомендовать посетить врача, чтобы подобрать и начать использовать один из методов плановой контрацепции. Если препарат Эскапел был принят на фоне регулярной гормональной контрацепции, но ожидаемое кровотечение "отмены" в следующий 7-дневный период "без таблеток" не наступило, следует исключить беременность.

Повторное применение препарата в течение одного менструального цикла не рекомендуется в связи с возможностью нарушения цикла.

Имеются ограниченные данные, требующие дальнейшего подтверждения о том, что контрацептивная эффективность препарата Эскапел может снижаться с увеличением массы тела или ИМТ. У всех женщин, независимо от их массы тела и ИМТ, средства экстренной контрацепции должны быть приняты после незащищенного полового контакта как можно раньше.

Препарат Эскапел неэффективен в качестве постоянного метода контрацепции и может использоваться только в качестве экстренной меры. Левоноргестрел в дозе 1.5 мг следует применять исключительно для экстренной контрацепции.

Женщинам, которые обращаются по поводу повторных курсов экстренной контрацепции, следует порекомендовать использовать методы плановой контрацепции.

Использование в педиатрии

Применение препарата у девочек-подростков до 16 лет возможно только в исключительных случаях (в т.ч. при изнасиловании) и только после консультации гинеколога. После проведения экстренной контрацепции рекомендована консультация гинеколога.

Фертильность

Левоноргестрел повышает риск развития нарушений менструального цикла, что в некоторых случаях может приводить к более ранней или поздней овуляции. Эти изменения могут влиять на фертильность, однако данные о влиянии левоноргестрела на фертильность при длительном применении отсутствуют.

Применение экстренной контрацепции не заменяет необходимых мер предосторожности, связанных с защитой от заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Воздействие препарата на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами не исследовалось.

Винкристин может снизить противосудорожный эффект фенитоина.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итраконазол, нифедипин) наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

При одновременном применении с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени (главным образом, индукторов изофермента CYP3A4) происходит ускорение метаболизма левоноргестрела.

Сопутствующее применение эфавиренза снижает концентрацию левоноргестрела в плазме крови примерно на 50%.

Следующие препараты-индукторы ферментов печени могут снижать эффективность левоноргестрела: барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также рифампицин, ритонавир, рифабутин и гризеофульвин.

Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина, вследствие подавления его метаболизма.

Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.

При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен.

Лечение носит симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения осложнений, связанных с развитием синдрома повышенной секреции антидиуретического гормона), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен.

Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 ч в течение 24 ч и затем каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 48 ч.

О серьезных нежелательных реакциях при острой передозировке большими дозами пероральных контрацептивов не сообщалось.

Симптомы: тошнота и кровотечение "отмены".

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.