Винкристин и Депонит 10

• профилактика приступов стенокардии (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными препаратами);
• хроническая сердечная недостаточность (в качестве дополнительной терапии в комбинации с сердечными гликозидами, диуретиками).

Интратекальное введение винкристина запрещено.

Винкристин вводится строго в/в с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.

Перед введением содержимое флакона разводится в прилагаемом растворителе с добавлением необходимого количества 0.9% раствора натрия хлорида до получения концентрации 0.1 мг/мл.

При введении необходимо соблюдать осторожность для избежания экстравазации.

Доза подбирается индивидуально. В среднем доза составляет для взрослых: 1.4 мг/м² поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг; для детей - 1.5-2 мг/м² поверхности тела. Для детей c массой до 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг в неделю.

У пациентов с нарушениями функции печени и концентрацией билирубина в плазме крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом тяжести заболевания, клинического эффекта, переносимости препарата пациентом.

Для профилактики приступов стенокардии применяется одна ТТС (пластырь) в день утром. При необходимости дозу можно увеличить (2 пластыря приклеиваются одновременно). Следует учитывать, что максимальная суточная доза Депонита 10 – аппликация 2 пластырей (0.8 мг/ч).

При хронической сердечной недостаточности рекомендуется начинать и проводить лечение в условиях стационара до перевода больного на необходимую поддерживающую дозу. Следует определить оптимальную дозу (с учетом клинических реакций и возможного побочного действия). При этом следует следить за появлением признаков передозировки (снижение АД и тахикардия).

Как при использовании других препаратов группы органических нитратов, действие пластыря, содержащего нитроглицерин, может снижаться у пациентов, получающих длительное лечение. Такие пациенты должны удалять пластырь перед сном.

Пациенты с приступами стенокардии в ночные часы должны применять аппликации пластыря на ночь.

Правила использования препарата

Эффективность Депонита 10 не зависит от места аппликации (кожа плеча, предплечья, груди, живота или бедра). Однако не следует использовать для аппликации участки кожи со сниженным кровоснабжением (например, участки стопы с признаками гиперкератоза). Кожа в месте прикрепления должна быть здоровой, неповрежденной. Пластырь лучше фиксируется на тех участках кожи, которые при движении остаются малоподвижными. Не рекомендуется прикреплять пластырь к участкам кожи с выраженным волосяным покровом. Не следует сбривать или подрезать волосы ножницами в месте аппликации пластыря, поскольку при росте волосы могут приподнимать пластырь, что нарушает контакт ТТС с кожей.

Перед аппликацией пластыря выбранный участок кожи необходимо вымыть обычным мылом (нет необходимости в применении спиртосодержащих препаратов) и высушить. Перед аппликацией не рекомендуется использовать средства для ухода за кожей (косметические средства, содержащие масла, кремы, лосьоны), поскольку применение этих средств нарушает контакт с кожей.

Если пластырь приклеен до водных процедур, то он обычно плотно прилегает к коже и остается эффективен. Однако следует избегать длительного контакта с водой.

Каждый пластырь упакован в отдельный запечатанный пакетик и должен оставаться в нем до момента применения. Пакетик легко разрывается по надрезам на краях. Пластырь достают из пакетика и держат двумя руками так, чтобы защитная фольга располагалась сверху. Затем следует половину пластыря отогнуть вниз так, чтобы S-образная щель в середине раскрылась.

Одну половину защитной фольги можно снять. Нельзя дотрагиваться до липкой поверхности пластыря.

Пластырь приклеивают к приготовленному участку кожи, одновременно удаляется вторая половина защитной фольги.

Пластырь крепко прижимается ладонью так, чтобы вся его поверхность плотно прилегала к коже.

Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); тяжелые нарушения функции печени; угрожающая непроходимость кишечника (особенно у детей); одновременная лучевая терапия (особенно с вовлечением области печени); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, нарушения функции печени легкой и средней степени, невропатия в анамнезе, запор, острые инфекционные заболевания, предшествующая химио- или лучевая терапия, применение у пациентов пожилого возраста.

• острая сосудистая недостаточность (шок, сосудистый коллапс);
• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт.ст.);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к нитроглицерину и/или другим органическим нитратам.

С осторожностью следует назначать препарат при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, констриктивном перикардите, тампонаде сердца, снижении давления наполнения левого желудочка (например, при остром инфаркте миокарда, т.к. возрастает риск снижения АД и тахикардии, которые могут усилить ишемию), снижении функции левого желудочка (левожелудочковой недостаточности), сердечной недостаточности с низким давлением наполнения левого желудочка, аортальном и/или митральном стенозе, артериальной гипотензии, повышении внутричерепного давления (геморрагический инсульт, недавно перенесенная травма головы), тяжелой анемии, гипертиреозе, глаукоме (риск повышения внутриглазного давления), тяжелой почечной недостаточности, печеночной недостаточности (риск развития метгемоглобинемии).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением АД, парестезии, невралгии, нейропатия, боли в челюстях, понижение мышечной силы, потеря рефлексов сухожилий, атаксия, головная боль, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматиты, запоры, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), боли в брюшной полости, некроз тонкого кишечника и/или перфорация, диареяю.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение АД. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.

Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона, который характеризуется большим выделением натрия с мочой и вызывает гипонатриемию. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.

Со стороны системы кроветворения: не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться целлюлит, флебит, и даже, некроз.

Прочие: алопеция, сыпь, аменорея, азооспермия.

Наиболее часто (>10% пациентов) при применении Депонита 10 отмечается головная боль (постепенно уменьшается со временем и при постоянном использовании препарата).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия кожи, жар; редко (особенно при передозировке) – ортостатический коллапс, цианоз, метгемоглобинемия. В начале лечения или при увеличении дозы препарата возможны подъем или снижение АД (вплоть до коллапса), сопровождающиеся головокружением, рефлекторной тахикардией или брадиаритмией, чувством слабости, бледностью кожных покровов, повышенным потоотделением, сонливостью или психомоторным возбуждением, эпизодами синкопэ. Выраженная гипотензия может спровоцировать усиление симптомов стенокардии.

В период лечения Депонитом 10 может наступить временная гипоксемия из-за перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные зоны, что может привести к временной миокардиальной гипоксии у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Со стороны пищеварительной системы: изжога, тошнота, рвота, сухость во рту, абдоминальная боль.

Со стороны ЦНС: редко (особенно при передозировке) – тревожность, психотические реакции, заторможенность, дезориентация.

Аллергические реакции: легкое покалывание или жжение в месте прикрепления пластыря, кожная сыпь, кожный зуд; редко – аллергический контактный дерматит; в единичных случаях может развиться эксфолиативный дерматит (включая экссудативную эритему, распространенные импетиго и токсикодермию).

Прочие: нечеткость зрения, слабость, гипотермия, метгемоглобинемия.

Противоопухолевое средство растительного происхождения.

Винкристин - алкалоид барвинка розового, относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам. Винкристин связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе. Он также препятствует метаболизму глютамата и возможному синтезу нуклеиновой кислоты, оказывает иммунодепрессивное действие.

Периферический вазодилататор из группы нитратов. Нитраты высвобождают из своей молекулы оксид азота, являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором – медиатором прямой активации гуанилатциклазы. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных волокон преимущественно венул и вен. Оказывает антиангинальное и спазмолитическое действие, расслабляет гладкую мускулатуру сосудистых стенок, бронхов, ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеточников. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением.

Препарат оказывает центральное тормозящее влияние на симпатический тонус сосудов, угнетая сосудистый компонент формирования болевого синдрома.

При длительном или частом применении нитратов пролонгированного действия часто наблюдается развитие толерантности к препарату (ослабление терапевтического эффекта). После перерыва чувствительность восстанавливается. С целью предотвращения возникновения толерантности рекомендуется соблюдать ежедневный, предпочтительно ночной "безнитратный интервал" в течение 8-12 ч. У большинства пациентов такая терапия является более эффективной, чем непрерывное лечение.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) представляет собой многослойную систему, обеспечивающую после прикрепления пластыря на кожу непрерывное высвобождение нитроглицерина через проницаемую мембрану, регулирующую скорость высвобождения нитроглицерина из резервуара с лекарственным средством. Активное вещество постепенно проникает в кровеносные сосуды кожи, что обеспечивает его циркуляцию в системе кровообращения в относительно постоянных концентрациях, в течение рекомендуемого для аппликации периода времени. Через 12 ч ТТС высвобождает 10% первоначального содержания нитроглицерина. Поскольку из ТТС на каждый см² поверхности постоянно высвобождается одинаковое количество нитроглицерина, получаемая больным доза зависит исключительно от размера контактной поверхности системы. Непрерывно терапию ТТС можно проводить тем пациентам, у которых клинический эффект препарата в течение длительного периода времени практически не меняется. Эффект при использовании ТТС наступает через 0.5-3 ч и сохраняется до 8-10 ч.

После в/в введения винкристин быстро выводится из крови. Около 90% препарата связывается с белками плазмы. Винкристин метаболизируется в печени и выводится, в основном, с желчью; 70-80% препарата обнаруживается в фекалиях в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, 10-20% препарата определяется в моче. Начальный, средний и конечный T_1/2 составляет 5 мин, 2.3 ч и 85 ч соответственно. Терминальный T_1/2 может колебаться в пределах от 19 до 155 ч. Винкристин плохо проникает через ГЭБ.

Винкристин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста, получающие винкристин, должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие винкристина.

При беременности и в период грудного вскармливания Депонит 10 назначают только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Неизвестно, проникает ли активное вещество в грудное молоко. Поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Не рекомендуют применять винкристин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

Следует соблюдать осторожность при применении винкристина при подагре (в т.ч. в анамнезе) и нефролитиазе, а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую или лучевую терапию.

Частота побочных эффектов винкристина связана с суммарной дозой и длительностью терапии.

При одновременном проведении лучевой терапии на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического действия винкристина.

Риск возникновения нейротоксических эффектов выше у пациентов пожилого возраста и лиц с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При развитии периферических невритов следует прекратить введение винкристина.

В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, концентрации мочевой кислоты и билирубина в плазме крови.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

С осторожностью назначают препарат при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP3A.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие винкристина.

Депонит 10 не показан для купирования приступов стенокардии. В период лечения Депонитом 10 для купирования возникшего приступа стенокардии следует дополнительно применять быстродействующие нитраты.

При применении Депонита 10 (особенно при частом применении без свободных от применения интервалов) возможно развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к другим препаратам группы нитратов), что может потребовать увеличения дозы.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности Депонит 10 следует применять только при условии тщательного клинического наблюдения за больным.

Для предотвращения учащения приступов стенокардии следует избегать резкой отмены препарата.

Перед проведением кардиоверсии или дефибрилляции ТТС необходимо удалить.

Для профилактики нежелательного снижения АД следует индивидуально подбирать дозу препарата. На фоне лечения возможно снижение АД и появление головокружения при резком переходе в вертикальное положение из положения лежа или сидя; при употреблении алкоголя, выполнении физических упражнений и жаркой погоде. При резком снижении АД возможно развитие парадоксальных нитратных реакций (усиление стенокардии, ишемия вплоть до инфаркта миокарда и внезапной смерти).

Выраженность головной боли на фоне терапии Депонитом 10 может быть уменьшена снижением его дозы и/или одновременным приемом валидола.

Если при применении препарата нечеткость зрения или сухость во рту сохраняется или выражена сильно, лечение должно быть прекращено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Депонит 10 может оказать влияние на психомоторную реакцию пациента, вплоть до нарушения способности управлять автотранспортными средствами или другими механизмами. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Винкристин может снизить противосудорожный эффект фенитоина.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итраконазол, нифедипин) наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

При одновременном применении Депонита 10 с другими сосудорасширяющими средствами, гипотензивными препаратами, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (например, сильденафилом), нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами АПФ, прокаинамидом, ингибиторами МАО, этанолом возможно усиление гипотензивного действия.

При одновременном применении Депонита 10 с дигидроэрготамином отмечается увеличение концентрации последнего в крови и усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении Депонита 10 и гепарина снижается эффективность последнего (после отмены препарата возможно выраженное снижение свертываемости крови, что может потребовать снижения дозы гепарина).

При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен.

Лечение носит симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения осложнений, связанных с развитием синдрома повышенной секреции антидиуретического гормона), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен.

Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 ч в течение 24 ч и затем каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 48 ч.

Симптомы: рефлекторная тахикардия, астения, чувство жара, тошнота, рвота; при применении препарата в высоких дозах (более 20 мг/кг) – коллапс, цианоз, метгемоглобинемия, диспноэ, тахипноэ.

Лечение: пластырь необходимо удалить. Пациенту следует придать горизонтальное положение, опустив головной конец кровати и приподняв ноги больного.

Для коррекции АД возможно применение фенилэфрина, эпинефрина и других вазоконстрикторов.

При метгемоглобинемии в зависимости от степени тяжести назначают аскорбиновую кислоту внутрь в дозе 1 г или в/в в форме натриевой соли; метиленовый синий 0.1-0.15 мл/кг 1% раствора (до 50 мл) в/в; оксигенотерапия. Возможно применение гемодиализа, обменного переливания крови.