Винкристин и Зерлон

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы с целью:

• уменьшения размеров предстательной железы;
• улучшения максимальной скорости тока мочи и уменьшения симптомов, связанных с гиперплазией;
• снижения риска возникновения острой задержки мочи, требующей катетеризации или хирургического вмешательства, включая трансуретральную резекцию предстательной железы и простатэктомию.

Интратекальное введение винкристина запрещено.

Винкристин вводится строго в/в с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.

Перед введением содержимое флакона разводится в прилагаемом растворителе с добавлением необходимого количества 0.9% раствора натрия хлорида до получения концентрации 0.1 мг/мл.

При введении необходимо соблюдать осторожность для избежания экстравазации.

Доза подбирается индивидуально. В среднем доза составляет для взрослых: 1.4 мг/м² поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг; для детей - 1.5-2 мг/м² поверхности тела. Для детей c массой до 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг в неделю.

У пациентов с нарушениями функции печени и концентрацией билирубина в плазме крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая.

Назначают по 5 мг 1 раз/сут, как в монотерапии, так и в комбинации с блокатором α-адренорецепторов доксазозином.

Продолжительность терапии до оценки ее эффективности должна быть не менее 6 мес. Приблизительно у 50% больных исчезновение клинических симптомов происходило при лечении в течение 12 мес.

Не нужно проводить коррекцию дозы препарата у пациентов пожилого возраста, в т.ч. и при почечной недостаточности (при снижении КК до 9 мл/мин), т.к. фармакокинетические исследования не выявили каких-либо изменений в распределении финастерида у данных категорий больных.

Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); тяжелые нарушения функции печени; угрожающая непроходимость кишечника (особенно у детей); одновременная лучевая терапия (особенно с вовлечением области печени); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, нарушения функции печени легкой и средней степени, невропатия в анамнезе, запор, острые инфекционные заболевания, предшествующая химио- или лучевая терапия, применение у пациентов пожилого возраста.

• злокачественная опухоль предстательной железы;
• обструкция мочевыводящих путей;
• детский возраст;
• препарат не предназначен для применения у женщин;
• повышенная чувствительность к финастериду и/или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени, обструктивной уропатии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением АД, парестезии, невралгии, нейропатия, боли в челюстях, понижение мышечной силы, потеря рефлексов сухожилий, атаксия, головная боль, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматиты, запоры, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), боли в брюшной полости, некроз тонкого кишечника и/или перфорация, диареяю.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение АД. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.

Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона, который характеризуется большим выделением натрия с мочой и вызывает гипонатриемию. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.

Со стороны системы кроветворения: не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться целлюлит, флебит, и даже, некроз.

Прочие: алопеция, сыпь, аменорея, азооспермия.

Со стороны половой системы: снижение потенции и/или либидо, нарушение эякуляции, уменьшение объема эякулята (частота этих побочных эффектов не превышает 3-4% и уменьшается в процессе лечения).

Со стороны эндокринной системы: редко (до 1-2%) - увеличение и болезненность грудных желез, повышение концентраций ЛГ и ФСГ в крови, снижение концентрации ПСА.

Аллергические реакции: сыпь, кожный зуд, крапивница, отек губ и лица.

Противоопухолевое средство растительного происхождения.

Винкристин - алкалоид барвинка розового, относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам. Винкристин связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе. Он также препятствует метаболизму глютамата и возможному синтезу нуклеиновой кислоты, оказывает иммунодепрессивное действие.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение, конкурентный специфический ингибитор стероидной 5-альфа-редуктазы - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в более активный андроген - 5-дигидротестостерон (ДГТ), стимулирующий рост ткани предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии.

Под воздействием препарата происходит снижение концентрации дигидротестостерона как в плазме крови, так и в ткани железы, уменьшение размеров увеличенной железы и выраженности симптомов, связанных с аденомой предстательной железы. Финастерид не связывается с андрогенными рецепторами, не оказывает влияния на уровень липидов плазмы и уровень кортизола, эстрадиола, пролактина, ТТГ, тироксина.

При постоянном приеме статистически значимый эффект регистрируется через 3 месяца (уменьшение объема железы), 4 месяца (увеличение максимальной скорости тока мочи) и 7 месяцев (уменьшение общих симптомов и симптомов непроходимости мочевыводящих путей).

После в/в введения винкристин быстро выводится из крови. Около 90% препарата связывается с белками плазмы. Винкристин метаболизируется в печени и выводится, в основном, с желчью; 70-80% препарата обнаруживается в фекалиях в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, 10-20% препарата определяется в моче. Начальный, средний и конечный T_1/2 составляет 5 мин, 2.3 ч и 85 ч соответственно. Терминальный T_1/2 может колебаться в пределах от 19 до 155 ч. Винкристин плохо проникает через ГЭБ.

Всасывание

После приема препарата внутрь финастерид быстро абсорбируется из ЖКТ, всасывание завершается через 6-8 ч после перорального применения. Биодоступность составляет около 80% и не зависит от приема пищи. Время достижения C_max в плазме - 2 ч, значение C_max - 8-10 нг/мл.

Распределение

Хорошо всасывается и проникает в ткани и биожидкости, обнаруживается в эякуляте (в концентрации 5 мкг). Связь с белками плазмы - более 90%. Проникает через ГЭБ, через 7-10 дней лечения обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах. Системный клиренс - 165 мл/мин, V_d - 76 л. Незначительно кумулирует при длительном приеме.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется печенью и выделяется в виде метаболитов почками (приблизительно 39%) и через кишечник (57%). T_1/2 у мужчин 18-60 лет составляет 6 ч, старше 70 лет - 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности часть метаболитов (которая в норме выводится с мочой) выводится с калом.

Винкристин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста, получающие винкристин, должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие винкристина.

Не рекомендуют применять винкристин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

Следует соблюдать осторожность при применении винкристина при подагре (в т.ч. в анамнезе) и нефролитиазе, а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую или лучевую терапию.

Частота побочных эффектов винкристина связана с суммарной дозой и длительностью терапии.

При одновременном проведении лучевой терапии на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического действия винкристина.

Риск возникновения нейротоксических эффектов выше у пациентов пожилого возраста и лиц с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При развитии периферических невритов следует прекратить введение винкристина.

В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, концентрации мочевой кислоты и билирубина в плазме крови.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

С осторожностью назначают препарат при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP3A.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие винкристина.

У пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или резко сниженным током мочи необходимо осуществлять тщательный контроль за возможным развитием обструктивной уропатии.

Перед началом терапии необходимо исключить заболевания, симулирующие доброкачественную гиперплазию предстательной железы - рак предстательной железы, стриктура уретры, гипотония мочевого пузыря, нарушения его иннервации и инфекционный простатит.

На фоне применения препарата Зерлон наблюдается снижение ПСА через 6 и 12 мес приема на 41% и 48% соответственно. Для исключения развития рака предстательной железы во время терапии финастеридом необходимо проводить обследование пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата не оказывает влияния на способность пациента к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Винкристин может снизить противосудорожный эффект фенитоина.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итраконазол, нифедипин) наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

Не обнаружено клинически значимого взаимодействия препарата Зерлон с другими препаратами.

При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен.

Лечение носит симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения осложнений, связанных с развитием синдрома повышенной секреции антидиуретического гормона), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен.

Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 ч в течение 24 ч и затем каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 48 ч.

О случаях передозировки препарата Зерлон не сообщалось.