Винкристин и Корватон

• профилактика приступов стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуретиками).

Интратекальное введение винкристина запрещено.

Винкристин вводится строго в/в с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.

Перед введением содержимое флакона разводится в прилагаемом растворителе с добавлением необходимого количества 0.9% раствора натрия хлорида до получения концентрации 0.1 мг/мл.

При введении необходимо соблюдать осторожность для избежания экстравазации.

Доза подбирается индивидуально. В среднем доза составляет для взрослых: 1.4 мг/м² поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг; для детей - 1.5-2 мг/м² поверхности тела. Для детей c массой до 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг в неделю.

У пациентов с нарушениями функции печени и концентрацией билирубина в плазме крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

Таблетки Корватон должны приниматься через равные промежутки времени с достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Таблетки можно принимать как до, так и во время или после еды.

Корватон назначается по 1 таб. 1-2 раза/сут.

При необходимости доза может быть увеличена до 12-16 мг/сут (1 таб. 3-4 раза/сут).

Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); тяжелые нарушения функции печени; угрожающая непроходимость кишечника (особенно у детей); одновременная лучевая терапия (особенно с вовлечением области печени); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, нарушения функции печени легкой и средней степени, невропатия в анамнезе, запор, острые инфекционные заболевания, предшествующая химио- или лучевая терапия, применение у пациентов пожилого возраста.

• шок;
• сосудистый коллапс или выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм.рт.ст.);
• понижение центрального венозного давления;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• одновременное использование ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5) - силденафил, тадалафил, варденафил - в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к молсидомину.

С осторожностью: больным с нарушениями мозгового кровообращения, с повышенным внутричерепным давлением, со склонностью к артериальной гипотензии, пожилым пациентам, после инфаркта миокарда, больным с глаукомой (особенно закрытоугольной).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением АД, парестезии, невралгии, нейропатия, боли в челюстях, понижение мышечной силы, потеря рефлексов сухожилий, атаксия, головная боль, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматиты, запоры, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), боли в брюшной полости, некроз тонкого кишечника и/или перфорация, диареяю.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение АД. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.

Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона, который характеризуется большим выделением натрия с мочой и вызывает гипонатриемию. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.

Со стороны системы кроветворения: не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться целлюлит, флебит, и даже, некроз.

Прочие: алопеция, сыпь, аменорея, азооспермия.

Со стороны ЦНС: в начале лечения иногда - головная боль, в редких случаях - головокружение.

Со стороны ЖКТ: тошнота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, иногда вплоть до коллапса.

Прочие: в редких случаях возможно развитие аллергических реакций (кожная сыпь, зуд, бронхоспазм), замедление скорости психомоторных реакций. Крайне редко - развитие анафилактического шока.

Противоопухолевое средство растительного происхождения.

Винкристин - алкалоид барвинка розового, относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам. Винкристин связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе. Он также препятствует метаболизму глютамата и возможному синтезу нуклеиновой кислоты, оказывает иммунодепрессивное действие.

Корватон является антиангинальным препаратом из группы сиднониминов. Молсидомин в результате ряда метаболических превращений выделяет оксид азота (NO), стимулирующий растворимую гуанилатциклазу; накопление цГМФ обуславливает расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки (в большей степени вен).

Основной механизм антиангинального действия молсидомина заключается в снижении преднагрузки на сердце. Молсидомин снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии. Снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяет крупные коронарные артерии, улучшает коллатеральное кровообращение при коронарном атеросклерозе. При хронической сердечной недостаточности под влиянием Корватона уменьшается дилатация желудочков. Кроме того, препарат ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоцитов, уменьшает выделение (или синтез) серотонина, тромбоксана и других факторов, способствующих агрегации тромбоцитов.

Действие Корватона начинается примерно в течение первых 20 мин после приема внутрь, максимальный эффект достигается через 30-60 мин, длительность действия составляет от 4 до 6 ч.

После в/в введения винкристин быстро выводится из крови. Около 90% препарата связывается с белками плазмы. Винкристин метаболизируется в печени и выводится, в основном, с желчью; 70-80% препарата обнаруживается в фекалиях в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, 10-20% препарата определяется в моче. Начальный, средний и конечный T_1/2 составляет 5 мин, 2.3 ч и 85 ч соответственно. Терминальный T_1/2 может колебаться в пределах от 19 до 155 ч. Винкристин плохо проникает через ГЭБ.

После приема внутрь абсорбируется практически полностью из ЖКТ. Биодоступность составляет 60-70%.

Остальные 30-40% метаболизируются в печени. Молсидомин метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного соединения SIN-1 (3-морфолино-сиднонимин), из которого образуется нестойкое вещество SIN-1A(N-, морфолино-М-аминосинтонитрил), выделяющее NO с образованием фармакологически неактивного SIN-1C. В ходе метаболизма образуются и другие метаболиты.

Минимально эффективная концентрация молсидомина в плазме крови - 3-5 нг/мл. Практически не связывается с белками плазмы.

Выводится почками на 90% (в виде метаболитов) и через кишечник (9%); остальное выводится в неизмененном виде. T_1/2 составляет 0.85-2.35 ч.

Не кумулирует (в том числе у больных с почечной недостаточностью). При выраженной печеночной недостаточности (увеличение бромсульфалеиновой пробы до 20%-50%) отмечено замедление выведения и увеличение его концентрации в плазме крови.

Винкристин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста, получающие винкристин, должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие винкристина.

Не рекомендуют применять винкристин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

Следует соблюдать осторожность при применении винкристина при подагре (в т.ч. в анамнезе) и нефролитиазе, а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую или лучевую терапию.

Частота побочных эффектов винкристина связана с суммарной дозой и длительностью терапии.

При одновременном проведении лучевой терапии на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического действия винкристина.

Риск возникновения нейротоксических эффектов выше у пациентов пожилого возраста и лиц с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При развитии периферических невритов следует прекратить введение винкристина.

В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, концентрации мочевой кислоты и билирубина в плазме крови.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

С осторожностью назначают препарат при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP3A.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие винкристина.

Корватон не применим для купирования приступов стенокардии!

У пациентов с высоким риском развития гипотензивной реакции следует индивидуально подходить к дозировке препарата.

В острой фазе инфаркта миокарда Корватон может быть использован только после стабилизации кровообращения.

При почечной недостаточности концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.

Препарат можно комбинировать с другими антиангинальными средствами (например, добавлять к двух- или трехкомпонентному лечению - нитратами, блокаторами медленных кальциевых каналов и блокаторами бета-адренорецепторов).

При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфалеиновой пробы до 20-50%) увеличивается концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать корректировки дозы препарата.

На время лечения следует исключить прием этанола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения (особенно в начале) необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Винкристин может снизить противосудорожный эффект фенитоина.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итраконазол, нифедипин) наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

При одновременном назначении Корватона с периферическими вазодилататорами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гипотензивными средствами и этанолом усиливается гипотензивный эффект.

При одновременном применении Корватона с ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантная активность.

Существует большой риск развития гипотонии при одновременном использовании ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ 5), таких как силденафил, тадалафил, варденафил. Совместное применение ФДЭ 5 с молсидомином противопоказано.

При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен.

Лечение носит симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения осложнений, связанных с развитием синдрома повышенной секреции антидиуретического гормона), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен.

Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 ч в течение 24 ч и затем каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 48 ч.

Симптомы: сильная головная боль, выраженное снижение артериального давления, тахикардия.

Лечение: симптоматическое.