Винкристин и Миролют

• прерывание беременности ранних сроков (до 42 дней аменореи) в сочетании с мифепристоном.

Интратекальное введение винкристина запрещено.

Винкристин вводится строго в/в с интервалом в 1 неделю. Длительность инъекции должна составлять примерно 1 мин.

Перед введением содержимое флакона разводится в прилагаемом растворителе с добавлением необходимого количества 0.9% раствора натрия хлорида до получения концентрации 0.1 мг/мл.

При введении необходимо соблюдать осторожность для избежания экстравазации.

Доза подбирается индивидуально. В среднем доза составляет для взрослых: 1.4 мг/м² поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг; для детей - 1.5-2 мг/м² поверхности тела. Для детей c массой до 10 кг начальная доза должна составлять 0.05 мг/кг в неделю.

У пациентов с нарушениями функции печени и концентрацией билирубина в плазме крови выше 51.3 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50%.

В сочетании с мифепристоном мизопростол должен применяться только по назначению и под наблюдением врача акушера-гинеколога, и только в специализированных лечебных учреждениях, располагающих возможностями оказания экстренной хирургической гинекологической и гемотрансфузионной помощи. Применение препарата требует предупреждения резус-конфликта и других общих мероприятий, сопутствующих аборту.

Препарат принимают внутрь. Через 36-48 ч после приема 600 мг (3 таб.) мифепристона назначают 400 мкг (2 таб.) препарата Миролют .

Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); тяжелые нарушения функции печени; угрожающая непроходимость кишечника (особенно у детей); одновременная лучевая терапия (особенно с вовлечением области печени); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, нарушения функции печени легкой и средней степени, невропатия в анамнезе, запор, острые инфекционные заболевания, предшествующая химио- или лучевая терапия, применение у пациентов пожилого возраста.

• сердечно-сосудистые заболевания;
• заболевания печени и почек;
• заболевания, связанные с простагландиновой зависимостью или противопоказания к применению простагландинов (глаукома, бронхиальная астма, артериальная гипертензия);
• эндокринопатии и заболевания эндокринной системы, в т.ч. сахарный диабет, нарушение функции надпочечников;
• гормонозависимые опухоли;
• анемия;
• применение внутриматочных контрацептивов (перед применением необходимо удалить ВМК);
• подозрение на внематочную беременность;
• период лактации;
• возраст до 15 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим препаратам простагландинов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги с повышением АД, парестезии, невралгии, нейропатия, боли в челюстях, понижение мышечной силы, потеря рефлексов сухожилий, атаксия, головная боль, депрессия, галлюцинации, нарушения сна, диплопия, птоз, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматиты, запоры, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей), боли в брюшной полости, некроз тонкого кишечника и/или перфорация, диареяю.

Со стороны мочевыделительной системы: полиурия, дизурия, задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение АД. У больных с ранее облученным средостением при применении полихимиотерапии с включением винкристина возможно возникновение стенокардии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острая одышка и тяжелый бронхоспазм наблюдались при применении винкристина с митомицином С.

Со стороны эндокринной системы: редко наблюдается синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона, который характеризуется большим выделением натрия с мочой и вызывает гипонатриемию. При этом отсутствуют признаки поражения почек и надпочечников, артериальная гипотензия, дегидратация, азотемия и отеки.

Со стороны системы кроветворения: не оказывает существенного влияния на кроветворение. Однако могут наблюдаться умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу может развиться целлюлит, флебит, и даже, некроз.

Прочие: алопеция, сыпь, аменорея, азооспермия.

Возможно: боль в нижней части живота, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, вялость, "приливы" крови к лицу, повышение температуры тела, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек).

Противоопухолевое средство растительного происхождения.

Винкристин - алкалоид барвинка розового, относится к цитостатическим химиотерапевтическим средствам. Винкристин связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе. Он также препятствует метаболизму глютамата и возможному синтезу нуклеиновой кислоты, оказывает иммунодепрессивное действие.

Мизопростол - синтетическое производное простагландина Е_1. Индуцирует сокращение гладких мышечных волокон миометрия и расширение шейки матки, что облегчает удаление содержимого полости матки. Повышает частоту и силу сокращений миометрия, оказывает слабое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ.

После в/в введения винкристин быстро выводится из крови. Около 90% препарата связывается с белками плазмы. Винкристин метаболизируется в печени и выводится, в основном, с желчью; 70-80% препарата обнаруживается в фекалиях в неизмененном состоянии и в виде метаболитов, 10-20% препарата определяется в моче. Начальный, средний и конечный T_1/2 составляет 5 мин, 2.3 ч и 85 ч соответственно. Терминальный T_1/2 может колебаться в пределах от 19 до 155 ч. Винкристин плохо проникает через ГЭБ.

При пероральном применении быстро и полно абсорбируется (пища снижает абсорбцию). В стенках ЖКТ и печени метаболизируется до фармакологически активной мизопростоловой кислоты. T_max мизопростоловой кислоты - 9-15 мин, C_max – 1 мкг/л, T_1/2 - 20-40 мин. Связывание с белками плазмы - 85%. Не кумулирует.

Выводится почками - 64-73% в течение первых 24 ч (56% в течение первых 8 ч) и с желчью (15% в течение первых 24 ч). .

При нарушении функции почек C_max может повышаться почти в 2 раза, удлиняться T_1/2.

Винкристин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста, получающие винкристин, должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие винкристина.

Мизопростол может применяться в период беременности только с целью ее прерывания. Мизопростол не должен применяться, если маточная беременность не подтверждена или женщина не уверена, что хочет прервать беременность. Необходимо проинформировать пациенток о потенциальной опасности мизопростола (тератогенное действие).

Грудное вскармливание следует прекратить на 7 дней после проведения медикаментозного аборта (начиная с момента приема мифепристона).

Не рекомендуют применять винкристин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

Следует соблюдать осторожность при применении винкристина при подагре (в т.ч. в анамнезе) и нефролитиазе, а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую или лучевую терапию.

Частота побочных эффектов винкристина связана с суммарной дозой и длительностью терапии.

При одновременном проведении лучевой терапии на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического действия винкристина.

Риск возникновения нейротоксических эффектов выше у пациентов пожилого возраста и лиц с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При развитии периферических невритов следует прекратить введение винкристина.

В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, концентрации мочевой кислоты и билирубина в плазме крови.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.

С осторожностью назначают препарат при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих изофермент CYP3A.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие винкристина.

В сочетании с мифепристоном мизопростол должен применяться только по назначению и под наблюдением врача акушера-гинеколога, и только в специализированных лечебных учреждениях, располагающих возможностями оказания экстренной хирургической гинекологической и гемотрансфузионной помощи. Применение препарата требует предупреждения резус-конфликта и других общих мероприятий, сопутствующих аборту.

Перед назначением мизопростола пациентка должна быть подробно проинформирована о фармакологическом действии и возможных побочных эффектах препарата.

Пациентка должна наблюдаться в условиях лечебного учреждения в течение 2-3 ч после приема препарата. После приема мизопростола, как правило, возникает небольшое вагинальное кровотечение, у части женщин - весьма продолжительное. В случае массивного кровотечения или развития других осложнений пациентке должна быть оказана своевременная медицинская помощь. В 80% случаев самопроизвольный аборт происходит в течение 6 ч, в 10% - в течение 1 недели. При очень раннем сроке беременности самопроизвольный аборт возможен уже после приема одного мифепристона, однако в этом случае все равно необходим прием мизопростола для оптимизации медикаментозного воздействия.

Через 10-14 дней пациентке необходимо пройти повторное обследование в том же лечебном учреждении. При необходимости проводят УЗИ или определение уровня хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

При подозрении на незавершенный аборт или сохранение беременности, оцениваемые на 10-14 день после приема мифепристона, проводят вакуум-аспирацию с последующим гистологическим исследованием аспирата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты препарата (головокружение), рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Винкристин может снизить противосудорожный эффект фенитоина.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами (изониазид, итраконазол, нифедипин) наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 ч до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его выведение из печени.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

При сочетании с магнийсодержащими антацидами возможно усиление диареи.

Прием пищи, антациды уменьшают концентрацию мизопростоловой кислоты в плазме (клинически незначимо).

Мизопростол не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию, концентрацию в крови и антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, при приеме последней в терапевтических дозах, а также на фармакокинетику диклофенака и ибупрофена.

При случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов Винкристина. Специфический антидот не известен.

Лечение носит симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения осложнений, связанных с развитием синдрома повышенной секреции антидиуретического гормона), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен.

Помимо вышеперечисленного может быть назначен лейковорин в дозе 100 мг в/в каждые 3 ч в течение 24 ч и затем каждые 6 ч в течение, по крайней мере, 48 ч.

Симптомы: сонливость, заторможенность, тремор, судороги, одышка, боль в животе, диарея, лихорадка, сердцебиение, снижение АД, брадикардия.

Лечение: симптоматическое, гемодиализ неэффективен.