Митомицин и Натулан

Рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчных протоков, рак толстой кишки и прямой кишки, рак пищевода, рак молочной железы, рак шейки матки, рак эндометрия, рак вульвы, немелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, рак почечных лоханок и мочеточников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, злокачественные опухоли головы и шеи.

• болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз);
• неходжкинские лимфомы;
• ретикулосаркома;
• хронический лимфолейкоз;
• болезнь Брилла-Симмерса;
• злокачественные опухоли головного мозга (нейробластома и медуллобластома).

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Вводят в/в струйно медленно или внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря). При необходимости митомицин может быть введен внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно.

Назначают внутрь, после приема пищи. При выборе дозы и схемы применения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При монотерапии начальная доза Натулана составляет 50 мг с последующим ежедневным увеличением на 50 мг до суточной дозы 250-300 мг. Частота приема - 1-3 раза/сут, ежедневно в течение 15-20 дней или до развития лейкопении и тромбоцитопении. При развитии терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают до поддерживающей, обычно до 150-50 мг/сут. Общая доза на курс лечения, как правило, составляет 4-7 г.

В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами Натулан назначают в дозе 100 мг/м² ежедневно в течение 10-14 дней.

Повышенная чувствительность к митомицину; выраженное угнетение функции костного мозга; выраженные нарушения функции почек; нарушение свертываемости крови, повышенная кровоточивость; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной этиологии, детский возраст.

• гипоплазия костного мозга;
• выраженные нарушения функции почек и/или печени;
• феохромоцитома;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при аритмиях и других сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, гипертиреозе, сосудистых заболеваниях головного мозга, параноидной шизофрении и других состояниях, сопровождающихся повышенной возбудимостью, эпилепсии, алкоголизме, паркинсонизме, ветряной оспе, опоясывающем герпесе, других системных инфекциях, хронических вирусных заболеваниях, предшествующей цитотоксической или лучевой терапии, симпатэктомии в анамнезе, у пациентов пожилого возраста.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Угнетение функции костного мозга может возникнуть в любое время в течение 8 недель. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в среднем наблюдается через 4 недели, восстановление показателей крови в среднем через 10 недель после введения средства. Митомицин вызывает кумулятивную миелосупрессию.

Со стороны дыхательной системы: одышка, сухой кашель, инфильтраты в легких. В случае возникновения легочной токсичности применение митомицина следует прекратить и назначить лечение ГКС.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гемолитический уремический синдром, сопровождающийся преимущественно тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией с фрагментацией эритроцитов и анурической формой острой почечной недостаточности. Развитие гемолитико-уремического синдрома наблюдалось у больных, получавших митомицин в/в в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками в дозах превышающих 60 мг.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, эзофагит, тошнота, рвота, анорексия, диарея, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция; иногда - кожная сыпь, изъязвления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности (у больных ранее получавших доксорубицин).

Местные реакции: при в/в введении - тромбофлебит, при попадании средства под кожу - покраснение, боль, воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз.

При внутрипузырном применении: раздражение мочеполовых путей, дизурические расстройства, ночной энурез, повышенная частота мочеиспускания, цистит, гематурия и другие симптомы местного раздражения, атрофия мочевого пузыря. Сыпь и зуд на руках и в области гениталий.

Прочие: повышение температуры тела, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног; багровые полосы на ногтях, повышенная утомляемость или слабость.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, дисфагия, сухость во рту, диарея, запор, боль в животе, стоматит, нарушение функции печени, холестатическая желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, периферическая невропатия, повышенная возбудимость, гипоманиакальные и маниакальные состояния, судороги, галлюцинации, депрессия, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость, спутанность сознания, кома, слабость; редко – атаксия.

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, светобоязнь, отек зрительного нерва, внутриглазное кровоизлияние, ослабление слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия, синкопе.

Со стороны дыхательной системы: пневмонит, плеврит, кашель.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, гематурия, аменорея, азооспермия.

Дерматологические реакции: дерматит, кожный зуд, сыпь, крапивница, алопеция, гиперпигментация, ощущение приливов жара или покраснение лица.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, тремор.

Прочие: иммуносупрессия (присоединение инфекций), повышение температуры, гинекомастия, риск развития вторичных злокачественных опухолей, аллергические реакции.

Противоопухолевое средство из группы митозановых антибиотиков. Митомицин выделен из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Ингибирует синтез ДНК, при высоких концентрациях подавляет синтез белка и РНК. Наиболее активен в G₁ и S-фазах митоза. После ферментативной активации в тканях он действует как би- или трифункциональное алкилирующее средство. Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью. Как и другие цитостатики, оказывает миелосупрессивное действие.

Противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение из группы метилгидразинов. Механизм действия прокарбазина с точностью не изучен. Препарат ингибирует синтез белков, ДНК и РНК, нарушая процессы трансметилирования - переноса метильных радикалов с метионина на транспортную РНК (тРНК). Отсутствие нормально функционирующей т-РНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков (относится к S-фазоспецифичным средствам). Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода в результате аутооксигенации. Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группировками тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции.

Блокирует активность МАО, что вызывает накопление тирамина и, как следствие, увеличение содержания норадреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение АД.

Всасывание и распределение

После приема внутрь, быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max достигается в течение 30-60 мин. Проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и почках с образованием активных метаболитов. T_1/2 составляет 10 мин.

Выводится преимущественно почками (70% экскретируется с мочой за 24 ч, главным образом в виде N -изопропилтерефталевой кислоты, менее 5% - в неизмененном виде) и легкими в виде метана и углекислого газа.

Митомицин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции в течение всего периода использования митомицина.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное действие митомицина.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Натуланом и как минимум в течение 3 мес после следует применять надежные методы контрацепции.

Митомицин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В/в следует вводить медленно, с большой осторожностью (тщательно избегая попадания раствора в экстравазальное пространство).

На протяжении курса лечения и в течение 8 недель после его окончания необходим контроль за показателями периферической крови (количество лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина) и концентрацией креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Определение уровня азота мочевины и креатинина в плазме следует проводить до начала и периодически в процессе терапии. Частота проведения контроля лабораторных показателей зависит от клинического состояния больного, режима дозирования и применяемой схемы лекарственной терапии.

Сообщалось о летальных исходах, обусловленных сепсисом, развившимся в результате лейкопении. Митомицин не следует назначать больным с уровнем сывороточного креатинина более 1.7 мг/дл.

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 3 мес после окончания терапии Митомицином следует использовать надежные способы контрацепции.

Лечение Натуланом проводят под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время терапии прокарбазином необходим тщательный контроль гематологических (до начала лечения, затем 1 раз в 3-4 дня) и биохимических (до начала лечения, затем 1 раз в неделю) показателей крови.

При появлении нарушений со стороны нервной системы (парестезии, периферическая невропатия, спутанность сознания), лейкопении (<4000/мкл), тромбоцитопении (<100 000/мкл), аллергических реакций, стоматита, диареи, повышенной кровоточивости или кровотечений лечение Натуланом следует немедленно прекратить.

В период лечения противопоказано употребление алкоголя, снотворных (барбитураты, бензодиазепины) и симпатомиметических средств. Из рациона следует исключить продукты с повышенным содержанием тирамина (выдержанные сыры, вино, пиво, дрожжевые/белковые экстракты, йогурт, бананы).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения Натуланом необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении митомицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое и нефротоксическое действие, а также в сочетании с лучевой терапией возможно усиление токсичности.

При предварительном или одновременном введении больным винкаалкалоидов с митомицином возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Также развитие данного синдрома было отмечено у пациентов, получавших лечение митомицином и оксигенотерапию (ингаляция смеси, содержащей более 50% кислорода).

У больных, ранее получавших доксорубицин, при лечении митомицином возможно развитие застойной сердечной недостаточности.

При одновременном применении других миелотоксичных препаратов и лучевой терапии возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Натулан повышает активность симпатомиметиков, барбитуратов, антигистаминных, наркотических, гипотензивных лекарственных средств, трициклических антидепрессантов и фенотиазина.

При одновременном применении Натулан потенцирует действие гипогликемических средств и противосудорожных лекарственных средств.

При одновременном применении НПВС повышают риск развития кровотечений.

Натулан несовместим с этиловым спиртом (возможно развитие дисульфирамоподобной реакции).

Симптомы: тошнота, рвота, энтерит, диарея, снижение АД, тремор, судороги, кома, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, нарушение функции печени.

Лечение: индукция рвоты или промывание желудка (в первый час после передозировки), симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций (во время признаков передозировки и в течение как минимум 2 недель после нормализации состояния больного).