Митомицин и Сатерекс

Рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчных протоков, рак толстой кишки и прямой кишки, рак пищевода, рак молочной железы, рак шейки матки, рак эндометрия, рак вульвы, немелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, рак почечных лоханок и мочеточников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, злокачественные опухоли головы и шеи.

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): в качестве монотерапии в случае неэффективности диетотерапии и физических упражнений у пациентов с противопоказанием к применению метформина; в комбинации с метформином в качестве стартовой терапии, или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных лекарственных средств не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Вводят в/в струйно медленно или внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря). При необходимости митомицин может быть введен внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно.

Внутрь 1 раз/сут утром или вечером, независимо от приема пищи. Режим дозирования следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. Рекомендуемая начальная доза при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином составляет 20 мг/сут.

Повышенная чувствительность к митомицину; выраженное угнетение функции костного мозга; выраженные нарушения функции почек; нарушение свертываемости крови, повышенная кровоточивость; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной этиологии, детский возраст.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; тяжелые нарушения функции печени; хроническая почечная недостаточность тяжелой степени; возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания

С осторожностью

У пациентов с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Угнетение функции костного мозга может возникнуть в любое время в течение 8 недель. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в среднем наблюдается через 4 недели, восстановление показателей крови в среднем через 10 недель после введения средства. Митомицин вызывает кумулятивную миелосупрессию.

Со стороны дыхательной системы: одышка, сухой кашель, инфильтраты в легких. В случае возникновения легочной токсичности применение митомицина следует прекратить и назначить лечение ГКС.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гемолитический уремический синдром, сопровождающийся преимущественно тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией с фрагментацией эритроцитов и анурической формой острой почечной недостаточности. Развитие гемолитико-уремического синдрома наблюдалось у больных, получавших митомицин в/в в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками в дозах превышающих 60 мг.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, эзофагит, тошнота, рвота, анорексия, диарея, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция; иногда - кожная сыпь, изъязвления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности (у больных ранее получавших доксорубицин).

Местные реакции: при в/в введении - тромбофлебит, при попадании средства под кожу - покраснение, боль, воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз.

При внутрипузырном применении: раздражение мочеполовых путей, дизурические расстройства, ночной энурез, повышенная частота мочеиспускания, цистит, гематурия и другие симптомы местного раздражения, атрофия мочевого пузыря. Сыпь и зуд на руках и в области гениталий.

Прочие: повышение температуры тела, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног; багровые полосы на ногтях, повышенная утомляемость или слабость.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, диарея, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), холецистит, стеатоз, повышение билирубина, полип желчного пузыря.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - инфекции мочевыводящих путей.

Системные расстройства: нечасто - астения, чувство усталости, периферические отеки, боль в спине.

Противоопухолевое средство из группы митозановых антибиотиков. Митомицин выделен из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Ингибирует синтез ДНК, при высоких концентрациях подавляет синтез белка и РНК. Наиболее активен в G₁ и S-фазах митоза. После ферментативной активации в тканях он действует как би- или трифункциональное алкилирующее средство. Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью. Как и другие цитостатики, оказывает миелосупрессивное действие.

Гипогликемическое средство.

Гозоглиптин является активным, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ингибируя активность ДПП-4, гозоглиптин повышает концентрацию синтезируемых в кишечнике гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Увеличение концентрации ГПП-1 и ГИП вызывает повышение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к повышению синтеза и секреции инсулина. Повышение концентрации ГПП-1 вызывает повышение чувствительности альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной секреции глюкагона во время еды вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликированного гемоглобина HbA1c и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи.

При применении гозоглиптина у более 750 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 36 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации HbA1c, глюкозы крови натощак и через 2 ч после еды. На фоне лечения гозоглиптином не было отмечено значимого изменения массы тела; частота эпизодов гипогликемии была минимальной.

Гозоглиптин быстро всасывается при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью более 99%. C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Снижение концентрации гозоглиптина в плазме крови после достижения C_max носит двухфазный характер. После приема гозоглиптина в дозе 30 мг AUC составляет, в среднем, 4800-5200 нг×ч/мл, коэффициент индивидуальной вариабельности AUC 11.5-27.2%. Прием пищи увеличивает скорость всасывания до 2 ч, однако существенно не влияет на степень абсорбции и AUC. Совместное применение гозоглиптина с метформином не влияет на динамику их всасывания.

Степень связывания гозоглиптина с белками плазмы составляет 11.5%.

Основной метаболический путь гозоглиптина у человека связан с гидроксилированием пиримидиновой группы. Другие метаболиты связаны с гидролизом амидов, глюкуронизацией карабамоила, конъюгацией с формамидом, конъюгацией с глюкозой и конъюгацией с креатинином. В исследованиях in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека отмечались низкие константы связывания и ингибирования гозоглиптином цитохромов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

Гозоглиптин выводится из организма преимущественно почками. После приема внутрь около 77% дозы гозоглиптина выводится почками, причем 48.5% - в неизмененном виде. 10.5% дозы выводится через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина. T_1/2 после приема внутрь составляет около 20 ч. Почечный клиренс свободной фракции гозоглиптина при сохранной функции почек составляет около 45 мл/мин при однократном приеме в дозе 20 мг.

Митомицин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции в течение всего периода использования митомицина.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное действие митомицина.

Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Митомицин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В/в следует вводить медленно, с большой осторожностью (тщательно избегая попадания раствора в экстравазальное пространство).

На протяжении курса лечения и в течение 8 недель после его окончания необходим контроль за показателями периферической крови (количество лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина) и концентрацией креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Определение уровня азота мочевины и креатинина в плазме следует проводить до начала и периодически в процессе терапии. Частота проведения контроля лабораторных показателей зависит от клинического состояния больного, режима дозирования и применяемой схемы лекарственной терапии.

Сообщалось о летальных исходах, обусловленных сепсисом, развившимся в результате лейкопении. Митомицин не следует назначать больным с уровнем сывороточного креатинина более 1.7 мг/дл.

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 3 мес после окончания терапии Митомицином следует использовать надежные способы контрацепции.

Применение у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза противопоказано.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью легкой степени тяжести уменьшения дозы не требуется. В связи с возможностью увеличения концентрации гозоглиптина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, рекомендуется с осторожностью применять у данных пациентов. Не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ввиду ограниченного опыта применения у данной группы пациентов.

Не рекомендуется применять у пациентов с выраженным нарушением функции печени (АЛТ или АСТ>2.5 раза выше ВГН) в связи с ограниченным опытом применения у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема лекарственного средства необходимо учитывать риск развития гипогликемии. При развитии головокружения на фоне лечения пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

При одновременном применении митомицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое и нефротоксическое действие, а также в сочетании с лучевой терапией возможно усиление токсичности.

При предварительном или одновременном введении больным винкаалкалоидов с митомицином возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Также развитие данного синдрома было отмечено у пациентов, получавших лечение митомицином и оксигенотерапию (ингаляция смеси, содержащей более 50% кислорода).

У больных, ранее получавших доксорубицин, при лечении митомицином возможно развитие застойной сердечной недостаточности.

Поскольку гозоглиптин не является субстратом микросомальных ферментов печени, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие гозоглиптина с лекарственными средствами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами микросомальных ферментов печени, маловероятно.

Клинически значимого взаимодействия гозоглиптина с лекарственными средствами, наиболее часто применяемыми при лечении сахарного диабета 2 типа, не установлено.

Совместное применение гозоглиптина с инсулином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами и другими гипогликемическими препаратами, за исключением метформина, не изучено.