Веро-Нетилмицин и Допмин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к нетилмицину микроорганизмами: сепсис (в т.ч. сепсис у новорожденных); инфекции мочевыводящих путей и половых органов (в т.ч. острая гонококковая инфекции); тяжелые инфекции дыхательных путей (в т.ч. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги и раны, включая послеоперационные); инфекции органов брюшной полости (в т.ч. перитонит); инфекции ЖКТ (в т.ч. острый гонорейный проктит); инфекции костей и суставов.

В комбинации с карбенициллином или тикарциллином: инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa.

В комбинации с пенициллинами: эндокардит, вызванный Streptococcus spp.; подозрение на сепсис или пневмонию, вызванные Staphylococcus spp., у новорожденных.

Шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/). Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия.

Вводят в/м и в/в струйно (в течение 3-5 мин) или капельно (в течение 0.5-2 ч). Дозы, рекомендуемые для в/в и в/м введения, идентичны. В/в путь введения предпочтителен при септицемии и шоке, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями крови, тяжелыми ожогами или сниженной мышечной массой. Дозы определяются тяжестью инфекции и рассчитываются исходя из массы тела; пациентам с повышенной массой тела учитывают идеальную массу тела. т.е. без учета избыточной массы подкожной жировой клетчатки. Обычно продолжительность терапии нетилмицином составляет 7-14 дней, иногда может потребоваться более дли тельный курс лечения.

Суточная доза составляет 4-9 мг/кг. Частота и длительность применения зависят от показаний, схемы лечения, возраста пациента и состояния функции почек.

Устанавливают индивидуально в зависимости от степени тяжести шока, величины АД и реакции больного на введение допамина.

С целью повышения сократимости миокарда вводят в/в капельно 100-250 мкг/мин.

При интенсивной хирургической терапии вводят в дозе 300-700 мкг/мин; при септическом шоке - в дозе 750-1500 мкг/мин.

С целью воздействия на АД рекомендуется повышение дозы до 500 мкг/мин и более, или при постоянной дозе допамина дополнительно назначают норадреналин.

Длительность применения устанавливается индивидуально. Имеется положительный опыт инфузии продолжительностью до 28 дней. После стабилизации клинической ситуации отмену допамина производят постепенно.

При возникновении нарушений сердечного ритма, независимо от применяемых доз, дальнейшее увеличение дозы противопоказано.

Повышенная чувствительность к нетилмицину, а также к другим аминогликозидам; неврит слухового нерва; тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией; беременность, период лактации.

С осторожностью

Миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратация, почечная недостаточность, период новорожденности, недоношенность детей, пациенты пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к допамину; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, феохромоцитома, тиреотоксикоз; тахиаритмия, фибрилляция желудочков сердца, закрытоугольная глаукома; одновременное применение циклопропана и производных углеводорода для проведения ингаляционной анестезии, алкалоидов спорыньи; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: гиповолемия, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца (желудочковые аритмии, фибрилляция предсердий), выраженный стеноз устья аорты, метаболический ацидоз, гиперкапния, гипоксия, артериальная гипотензия в "малом" круге кровообращения, облитерирующие заболевания сосудов (в .ч. атеросклероз, тромбоэмболия, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий эндартериит, диабетический эндартериит, болезнь Рейно, отморожение), сахарный диабет; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия).

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны нервной системы: головная боль, дезориентация, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, парестезии), нарушение нервно-мышечной передачи (нарушение дыхания, слабость), сонливость.

Со стороны органов чувств: возможное токсическое действие на VIII пару черепных нервов, включая вестибулярные, кохлеарные расстройства, ототоксическое действие (снижений слуха, звон или ощущение закладывания в ушах, необратимая глухота, лабиринтные нарушения, вестибулярные нарушения, в т.ч. дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота); нарушение зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность - нарушение функции почек (увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, олигурия. протеинурия, гематурия, цилиндрурия, снижение клубочковой фильтрации, повышение концентрации мочевины в плазме крови, задержка жидкости, аминоацидурия, метаболический ацидоз): нефротоксическое действие обычно умеренно выражено и обратимо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гиперкалиемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности ЩФ.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции, отек, уплотнение, абсцесс, флебит.

Прочие: общее недомогание.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия или брадикардия, боли за грудиной, ощущение сердцебиения, повышение или снижение АД, нарушения проводимости, расширение комплекса QRS, вазоспазм, повышение конечного диастолического давления в левом желудочке; при применении в высоких дозах - желудочковая или наджелудочковая аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны нервной системы: головная боль, тревожность, двигательное беспокойство, тремор пальцев рук.

Со стороны обмена веществ: полиурия.

Аллергические реакции: у больных бронхиальной астмой - бронхоспазм, шок.

Местные реакции: при попадании допамина под кожу - некрозы кожи, подкожной клетчатки, возможно развитие гангрены.

Прочие: одышка, азотемия, пилоэрекция, при введении в низких дозах - полиурия.

Полусинтетический аминогликозидный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия. Связывается с 30S субъединицей рибосом микроорганизмов и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и информационной РНК, при этом происходит нарушение считывания генетического кода и образование нефункциональных белков; полирибосомы расщепляются и теряют способность синтезировать белок.

Нетилмицин высокоактивен in vivo в отношении нижеперечисленных микроорганизмов: Escherichia coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Neisseria gonorrhoeae, Proteus spp. (индол-положительные и индол-отрицательные штаммы, включая Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris), Provideneia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.

In vitro нетилмицин активен также в отношении: Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus spp. (пецилиллиназаобразующие и пенициллиназанеобразующие штаммы, включая метициллинрезистентные), некоторые штаммы Providencia spp., Acinetobacter spp., Aeromonas spp.

Многие штаммы микроорганизмов, резистентные к другим аминогликозидам, таким как канамицин, гентамицин, тобрамицин и сизомицин in vitro чувствительны к нетилмипину. Комбинация нетилмицина с пенициллинами обладает синергизмом в отношении некоторых штаммов Enterococcus faecalis, а с карбенициллином или тикарциллином - в отношении многих штаммов Pseudomonas aeruginosa. Штаммы Serratia spp., устойчивые ко многих антибиотикам, чувствительны к комбинации нетилмицина с азлоциллином, мезлоциллином, цефамандолом, цефотаксимом.

Кардиотоническое и гипертензивное средство. Агонист допаминовых рецепторов, является их эндогенным лигандом.

В низких дозах (0.5-3 мкг/кг/мин) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных, мезентериальных, коронарных и мозговых сосудов. Вследствие специфического влияния на периферические допаминовые рецепторы уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентериальных сосудов (этим действие допамина на почечные и мезентериальные сосуды отличается от действия других катехоламинов).

В низких и средних дозах (2-10 мкг/кг/мин) стимулирует постсинаптические β₁-адренорецепторы, что вызывает положительный инотропный эффект и увеличение минутного объема крови. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. ОПСС обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление миокардом кислорода, как правило, увеличиваются.

В высоких дозах (10 мкг/кг/мин или более) преобладает стимуляция α₁-адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС, ЧСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС возрастает как систолическое, так и диастолическое АД.

Начало терапевтического эффекта - в течение 5 мин на фоне в/в введения и продолжается в течение 10 мин.

После в/м введения всасывается быстро и полностью. T_max в плазме крови при в/м введении - 0.5-1.5 ч.

С_max в плазме крови при в/м введении нетилмицина в дозе 2 мг/кг - 6 мкг/мл, после 30 мин в/в инфузии в дозе 2 мг/кг - 12 мкг/мл. Связь е белками плазмы - 0-10%.

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (в содержимом абсцессов, плевральном выпоте, асцитической, перикардиальной, синовиальной, лимфатической и перитонеальной жидкостях); высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие - в желчи, грудном молоке, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости.

Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: в легких, печени, миокарде, селезенке и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях. В терапевтических концентрациях у взрослых не проникает через ГЭБ барьер, при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных концентрации в спинномозговой жидкости более высокие, чем у взрослых. Проходит через плацентарный барьер - обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

V_d у взрослых - 0.26 л/кг, у детей - 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте менее 1 нед. и массой тела менее 1500 г - до 0.7 л/кг, в возрасте менее 1 нед. и массой тела более 1500 г - до 0.6 л/кг, у пациентов с муковисцидозом - 0.3-0.4 л/кг. Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч. Не метаболизируется.

Т_1/2 у взрослых - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечный Т_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94%) преимущественно в неизмененном виде. Т_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьируется в зависимости от степени нарушения (до 100 ч), у пациентов с муковисцидозом - 1-2 ч, у пациентов с ожогами и гипертермией Т_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее аффективен (25% за 48-72 ч).

После в/в введения широко распределяется в организме, частично проникает через ГЭБ. Около 25% дозы захватывается нейросекреторными везикулами, где происходит гидроксилирование и образуется норадреналин. Кажущийся V_d - 0.89 л/кг. Связь с белками плазмы крови - 50 %. Быстро метаболизируется в печени, почках и плазме МАО и катехол-О-метилтрансферазой до неактивных метаболитов - гомованилиновой кислоты и 3,4-дигидроксифенилацетата. T_1/2 из плазмы - около 2 мин, из организма - около 9 мин. Выводится почками: около 80% в течение 24 ч; главным образом в виде метаболитов, небольшая часть дозы (менее 10%) выводится в неизмененном виде.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

При беременности допамин применяют только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Риск возникновения токсических побочных эффектов повышен у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применять у детей в период новорожденности.

У детей следует применять в лекарственных формах, предназначенных для соответствующего возраста.

Применение нетилмицина рекомендуют в качестве начальной терапии при инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами; при подозрении на такую инфекцию решение о продолжении терапии следует принимать на основании результатов тестов по определению чувствительности и на основании клинической эффективности терапии у данного пациента и переносимости препарата. При тяжелых инфекциях и неустановленном возбудителе нетилмицин можно назначать и в качестве начальной терапии в сочетании с антибиотиками из группы пенициллинов или цефалоспоринов до получения результатов тестов по определению чувствительности. При подозрении на анаэробную флору в комбинации с нетилмицином следует назначать соответствующую антибактериальную терапию. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности необходимо либо продолжать введение нетилмицина, либо перейти на другую соответствующую противомикробную терапию. Возможность применения нетилмицина следует учитывать при лечении серьезных стафилококковых инфекций, когда есть противопоказания к применению пенициллинов или других менее токсичных антибиотиков, а тесты на определение чувствительности микроорганизмов и оценка клинических данных указывают на возможность применения препарата. Возможность применения нетилмицина следует учитывать при лечении смешанных инфекций, вызванных чувствительными штаммами стафилококков и грамотрицательными микроорганизмами.

В период лечения необходим регулярный (не реже 1 раза в педелю) контроль функции почек (общий анализ мочи, КК, концентрация в сыворотке крови мочевины, креатинина), определение электролитного баланса и функции слухового нерва. В период лечения желателен контроль концентрации нетилмицина в плазме. При этом C_max нетилмицина не должна превышать 16 мкг/мл, а C_min (непосредственно перед введением следующей дозы) должна варьироваться от 0.5 до 2 мкг/мл и не превышать 4 мкг/мл.

Вероятность развития нефротоксических эффектов у пациентов с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени у этой категории пациентов может потребоваться ежедневный контроль функции почек.

При появлении симптомов нефро- и ототоксичности дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Концентрация нетилмицина в сыворотке крови у пациентов с гипертермией или анемией может быть несколько ниже, чем у пациентов с нормальной температурой тела и не имеющих анемию, вследствие более короткого Т_1/2 (коррекции режима дозирования обычно не требуется).

У пациентов с обширными ожогами возможно снижение концентрации нетилмицина в сыворотке крови, что может потребовать увеличения вводимой дозы.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости под контролем диуреза.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов (необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии).

Риск развития токсических эффектов повышается у пациентов пожилого возраста и при дегидратации. У пациентов пожилого возраста может быть снижена функция почек, что не всегда проявляется по результатам обычных скрининговых тестов (определение азота мочевины или креатинина); более информативно определение КК. У этой категории пациентов контроль функции почек во время применения препарата особенно важен.

Имеются сообщения о полной необратимой двухсторонней глухоте у детей, матери которых применяли аминогликозиды (в т.ч. нетилмицин) во время беременности.

Среди аминогликозидов отмечены перекрестные аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы и органов чувств, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами, а также при занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Допамин улучшает предсердно-желудочковую проводимость, поэтому пациентам с мерцательной аритмией перед применением допамина следует ввести сердечные гликозиды; гипоксия, гиперкапния и ацидоз снижают эффективность допамина, увеличивая вероятность развития побочных эффектов.

Перед введением допамина пациентам, находящимся в состоянии шока, следует скорригировать гиповолемию введением плазмы и других кровезамещающих жидкостей. Инфузию следует проводить под контролем диуреза, минутного объема крови, АД, ЭКГ, ЧСС. Уменьшение диуреза без сопутствующего снижения АД указывает на необходимость снижения дозы допамина. Ингибиторы МАО, повышая прессорный эффект симпатомиметиков, могут обуславливать возникновение головной боли, аритмии, рвоты и других проявлений гипертонического криза, поэтому у пациентов, получавших в течение последних 2-3 недель ингибиторы МАО, начальные дозы допамина должны составлять не более 10% от обычной дозы.

Для снижения риска экстравазации по возможности следует вводить допамин в крупные вены.

Применение допамина на фоне облитерирующих заболеваний периферических сосудов и/или синдрома дессиминированного внутрисосудистого свертывания в анамнезе могут вызвать резкое и выраженное сужение сосудов, приводящее к некрозу кожи и гангрене (следует осуществлять тщательный мониторинг, а при обнаружении признаков периферической ишемии введение допамина следует немедленно прекратить).

Следует избегать совместного применения с нетилмицином лекарственных препаратов с потенциальным ототоксическим и/или нефротоксическим действием (аминогликозиды, ванкомицин, полимиксин В, колистимитат, препараты платины, метотрексат (в высоких дозах), ифосфамид, пентамидин, фоскарнет, некоторые противовирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, адефовир. цидофовир, тенофовир), амфотерицин В, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус и йодоконтрастные вещества.

В случае, когда избежать совместного применения с этими препаратами нельзя, во время лечения следует тщательно следить за функцией почек пациента, проводя необходимые лабораторные исследования. Риск развития нефротоксичности выше у пожилых пациентов и при обезвоживании.

При совместном применении с "петлевыми" диуретиками (этакриновая кислота, фуросемид) концентрация нетилмицина в плазме крови увеличивается, в связи с чем повышается риск развития токсических эффектов.

При совместном применении аминогликозидов и некоторых цефалоспоринов описаны случаи усиления нефротоксического эффекта.

Следует учитывать вероятность развития нервно-мышечной блокады и паралича дыхательных мышц при одновременном применении с миорелаксантами, анестетиками, полимиксинами, галогенизированными углеводородами в качестве лекарственного средства для ингаляционной анестезии, опиоидными анальгетиками, цитратными консервантами при переливании больших количеств консервированной крови. Нетилмицин снижает эффект препаратов для лечения миастении.

In vitro смешивание аминогликозидов с бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами или цефалоспоринами) может привести к значительной взаимной инактивации. Даже при раздельном введении (различные пути) аминогликозидов и пенициллинового антибиотика отмечалось снижение T_1/2 аминогликозида или уменьшения его концентрации в плазме крови (имеет клиническое значение только для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек).

При одновременном применении с диуретиками усиливается мочегонное действие допамина.

При одновременном применении ингибиторов МАО (в т.ч. фуразолидона, прокарбазина, селегилина), гуанетидина возможно усиление интенсивности и длительности кардиостимулирующего и прессорного эффектов допамина.

Введение допамина на фоне приема трициклических антидепрессантов (включая мапротилин) приводит к усилению его эффектов (возможно развитие тахикардии, аритмии, тяжелой артериальной гипертензии).

При одновременном применении с октадином усиливается симпатомиметическое действие.

Имеется сообщение о развитии тяжелой артериальной гипотензии при одновременном применении допамина с фенитоином.

При одновременном применении с ингаляционными средствами для общей анестезии, производными углеводородов (в т.ч. с циклопропаном, хлороформом, энфлураном, галотаном, изофлураном, метоксифлураном) повышается риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма.

Другие симпатомиметики, а также кокаин усиливают кардиотоксическое действие.

Производные бутирофенона, бета-адреноблокаторы уменьшают действие допамина.

Допамин уменьшает гипотензивный эффект гуанадрела, гуанетидина, метилдопы, алкалоидов раувольфии (последние пролонгируют эффект допамина).

При одновременном применении с леводопой - повышение риска развития аритмий.

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы - возможно усиление действия как допамина, так и гормонов щитовидной железы.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно повышение риска развития нарушений сердечного ритма, аддитивный положительный инотропный эффект.

Снижает антиангинальный эффект нитратов, которые в свою очередь могут снизить прессорный эффект симпатомиметиков и увеличить риск возникновения артериальной гипотензии.

Фармацевтически несовместим с щелочными растворами (инактивируют допамин), окислителями, солями железа, тиамином (способствует разрушению витамина B₁).