Веро-Нетилмицин и Изопринозин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к нетилмицину микроорганизмами: сепсис (в т.ч. сепсис у новорожденных); инфекции мочевыводящих путей и половых органов (в т.ч. острая гонококковая инфекции); тяжелые инфекции дыхательных путей (в т.ч. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги и раны, включая послеоперационные); инфекции органов брюшной полости (в т.ч. перитонит); инфекции ЖКТ (в т.ч. острый гонорейный проктит); инфекции костей и суставов.

В комбинации с карбенициллином или тикарциллином: инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa.

В комбинации с пенициллинами: эндокардит, вызванный Streptococcus spp.; подозрение на сепсис или пневмонию, вызванные Staphylococcus spp., у новорожденных.

• лечение гриппа и других ОРВИ;
• инфекции, вызываемые вирусом Herpes simplex типов 1, 2, 3 и 4: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит;
• опоясывающий лишай, ветряная оспа;
• инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр;
• цитомегаловирусная инфекция;
• корь тяжелого течения;
• папилломавирусная инфекция: папилломы гортани/голосовых связок (фиброзного типа), папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин, бородавки;
• контагиозный моллюск.

Вводят в/м и в/в струйно (в течение 3-5 мин) или капельно (в течение 0.5-2 ч). Дозы, рекомендуемые для в/в и в/м введения, идентичны. В/в путь введения предпочтителен при септицемии и шоке, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями крови, тяжелыми ожогами или сниженной мышечной массой. Дозы определяются тяжестью инфекции и рассчитываются исходя из массы тела; пациентам с повышенной массой тела учитывают идеальную массу тела. т.е. без учета избыточной массы подкожной жировой клетчатки. Обычно продолжительность терапии нетилмицином составляет 7-14 дней, иногда может потребоваться более дли тельный курс лечения.

Суточная доза составляет 4-9 мг/кг. Частота и длительность применения зависят от показаний, схемы лечения, возраста пациента и состояния функции почек.

Таблетки принимают после еды, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше (с массой тела от 15-20 кг) составляет 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема (для взрослых - 6-8 таб./сут, для детей - по 1/2 таб. на 5 кг массы тела/сут).

При тяжелых формах инфекционных заболеваний доза может быть увеличена индивидуально до 100 мг/кг массы тела/сут, разделенных на 4-6 приемов. Максимальная суточная доза для взрослых 3-4 г/сут, для детей - 50 мг/кг/сут.

Продолжительность лечения при острых заболеваниях у взрослых и детей обычно составляет от 5 до 14 дней. Лечение необходимо продолжать до момента исчезновения клинических симптомов и в течение еще 2 дней уже при отсутствии симптомов. При необходимости длительность лечения может быть увеличена индивидуально под контролем врача.

При хронических рецидивирующих заболеваниях у взрослых и детей лечение необходимо продолжать несколькими курсами по 5-10 дней с перерывом в приеме в 8 дней.

Для проведения поддерживающей терапии доза может быть снижена до 500-1000 мг/сут (1-2 таб.) в течение 30 дней.

При герпетической инфекции взрослым и детям препарат назначают в течение 5-10 дней до исчезновения симптомов заболевания, в бессимптомный период - по 1 таб. 2 раза/сут в течение 30 дней для уменьшения числа рецидивов.

При папилломавирусной инфекции взрослым препарат назначают по 2 таб. 3 раза/сут, детям - по 1/2 таб. на 5 кг/массы тела/сут в 3-4 приема в течение 14-28 дней в виде монотерапии.

При рецидивирующих остроконечных кондиломах взрослым препарат назначают по 2 таб. 3 раза/сут, детям - по 1/2 таб. на 5 кг/массы тела/сут в 3-4 приема, либо в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением в течение 14-28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц.

При дисплазии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, назначают по 2 таб. 3 раза/сут в течение 10 дней, далее проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом 10-14 дней.

Повышенная чувствительность к нетилмицину, а также к другим аминогликозидам; неврит слухового нерва; тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией; беременность, период лактации.

С осторожностью

Миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратация, почечная недостаточность, период новорожденности, недоношенность детей, пациенты пожилого возраста.

• мочекаменная болезнь;
• подагра;
• аритмии;
• хроническая почечная недостаточность;
• детский возраст до 3 лет (масса тела до 15-20 кг);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия).

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны нервной системы: головная боль, дезориентация, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, парестезии), нарушение нервно-мышечной передачи (нарушение дыхания, слабость), сонливость.

Со стороны органов чувств: возможное токсическое действие на VIII пару черепных нервов, включая вестибулярные, кохлеарные расстройства, ототоксическое действие (снижений слуха, звон или ощущение закладывания в ушах, необратимая глухота, лабиринтные нарушения, вестибулярные нарушения, в т.ч. дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота); нарушение зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность - нарушение функции почек (увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, олигурия. протеинурия, гематурия, цилиндрурия, снижение клубочковой фильтрации, повышение концентрации мочевины в плазме крови, задержка жидкости, аминоацидурия, метаболический ацидоз): нефротоксическое действие обычно умеренно выражено и обратимо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гиперкалиемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности ЩФ.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции, отек, уплотнение, абсцесс, флебит.

Прочие: общее недомогание.

Частота развития побочных эффектов после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1%, <10%), иногда (≥0.1%, <1%).

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии; иногда - диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - временное повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови.

Дерматологические реакции: часто - зуд.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, слабость; иногда - сонливость, бессонница.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - полиурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в суставах, обострение подагры.

Полусинтетический аминогликозидный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия. Связывается с 30S субъединицей рибосом микроорганизмов и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и информационной РНК, при этом происходит нарушение считывания генетического кода и образование нефункциональных белков; полирибосомы расщепляются и теряют способность синтезировать белок.

Нетилмицин высокоактивен in vivo в отношении нижеперечисленных микроорганизмов: Escherichia coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Neisseria gonorrhoeae, Proteus spp. (индол-положительные и индол-отрицательные штаммы, включая Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris), Provideneia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.

In vitro нетилмицин активен также в отношении: Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus spp. (пецилиллиназаобразующие и пенициллиназанеобразующие штаммы, включая метициллинрезистентные), некоторые штаммы Providencia spp., Acinetobacter spp., Aeromonas spp.

Многие штаммы микроорганизмов, резистентные к другим аминогликозидам, таким как канамицин, гентамицин, тобрамицин и сизомицин in vitro чувствительны к нетилмипину. Комбинация нетилмицина с пенициллинами обладает синергизмом в отношении некоторых штаммов Enterococcus faecalis, а с карбенициллином или тикарциллином - в отношении многих штаммов Pseudomonas aeruginosa. Штаммы Serratia spp., устойчивые ко многих антибиотикам, чувствительны к комбинации нетилмицина с азлоциллином, мезлоциллином, цефамандолом, цефотаксимом.

Изопринозин - синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов, нормализует включение в них тимидина. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию IgG, интерферона гамма, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.

Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вирусов Herpes simplex, цитомегаловируса и вируса кори, вирус Т-клеточной лимфомы человека тип III, полиовирусов, гриппа А и В, ЕСНО-вирус (энтероцитопатогенный вирус человека), энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия Изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов. Усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами интерферонов альфа и гамма, обладающих противовирусными свойствами.

При комбинированном назначении усиливает действие интерферона альфа, противовирусных средств ацикловира и зидовудина.

После в/м введения всасывается быстро и полностью. T_max в плазме крови при в/м введении - 0.5-1.5 ч.

С_max в плазме крови при в/м введении нетилмицина в дозе 2 мг/кг - 6 мкг/мл, после 30 мин в/в инфузии в дозе 2 мг/кг - 12 мкг/мл. Связь е белками плазмы - 0-10%.

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (в содержимом абсцессов, плевральном выпоте, асцитической, перикардиальной, синовиальной, лимфатической и перитонеальной жидкостях); высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие - в желчи, грудном молоке, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости.

Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: в легких, печени, миокарде, селезенке и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях. В терапевтических концентрациях у взрослых не проникает через ГЭБ барьер, при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных концентрации в спинномозговой жидкости более высокие, чем у взрослых. Проходит через плацентарный барьер - обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

V_d у взрослых - 0.26 л/кг, у детей - 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте менее 1 нед. и массой тела менее 1500 г - до 0.7 л/кг, в возрасте менее 1 нед. и массой тела более 1500 г - до 0.6 л/кг, у пациентов с муковисцидозом - 0.3-0.4 л/кг. Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч. Не метаболизируется.

Т_1/2 у взрослых - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечный Т_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94%) преимущественно в неизмененном виде. Т_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьируется в зависимости от степени нарушения (до 100 ч), у пациентов с муковисцидозом - 1-2 ч, у пациентов с ожогами и гипертермией Т_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее аффективен (25% за 48-72 ч).

Всасывание

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. C_max активного вещества в плазме крови определяется через 1-2 ч.

Метаболизм

Быстро подвергается метаболизму. Метаболизируется аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты, N-N-диметиламино-2-пропранолон метаболизируется до N-оксида, а пара-ацетамидобензоат - до о-ацилглюкуронида. Не обнаружено кумуляции препарата в организме.

Выведение

T_1/2 составляет 3.5 ч для N-N-диметиламино-2-пропранолона и 50 мин - для пара-ацетамидобензоата. Выводится почками. Элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 24-48 ч.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Риск возникновения токсических побочных эффектов повышен у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применять у детей в период новорожденности.

У детей следует применять в лекарственных формах, предназначенных для соответствующего возраста.

Применение нетилмицина рекомендуют в качестве начальной терапии при инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами; при подозрении на такую инфекцию решение о продолжении терапии следует принимать на основании результатов тестов по определению чувствительности и на основании клинической эффективности терапии у данного пациента и переносимости препарата. При тяжелых инфекциях и неустановленном возбудителе нетилмицин можно назначать и в качестве начальной терапии в сочетании с антибиотиками из группы пенициллинов или цефалоспоринов до получения результатов тестов по определению чувствительности. При подозрении на анаэробную флору в комбинации с нетилмицином следует назначать соответствующую антибактериальную терапию. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности необходимо либо продолжать введение нетилмицина, либо перейти на другую соответствующую противомикробную терапию. Возможность применения нетилмицина следует учитывать при лечении серьезных стафилококковых инфекций, когда есть противопоказания к применению пенициллинов или других менее токсичных антибиотиков, а тесты на определение чувствительности микроорганизмов и оценка клинических данных указывают на возможность применения препарата. Возможность применения нетилмицина следует учитывать при лечении смешанных инфекций, вызванных чувствительными штаммами стафилококков и грамотрицательными микроорганизмами.

В период лечения необходим регулярный (не реже 1 раза в педелю) контроль функции почек (общий анализ мочи, КК, концентрация в сыворотке крови мочевины, креатинина), определение электролитного баланса и функции слухового нерва. В период лечения желателен контроль концентрации нетилмицина в плазме. При этом C_max нетилмицина не должна превышать 16 мкг/мл, а C_min (непосредственно перед введением следующей дозы) должна варьироваться от 0.5 до 2 мкг/мл и не превышать 4 мкг/мл.

Вероятность развития нефротоксических эффектов у пациентов с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени у этой категории пациентов может потребоваться ежедневный контроль функции почек.

При появлении симптомов нефро- и ототоксичности дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Концентрация нетилмицина в сыворотке крови у пациентов с гипертермией или анемией может быть несколько ниже, чем у пациентов с нормальной температурой тела и не имеющих анемию, вследствие более короткого Т_1/2 (коррекции режима дозирования обычно не требуется).

У пациентов с обширными ожогами возможно снижение концентрации нетилмицина в сыворотке крови, что может потребовать увеличения вводимой дозы.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости под контролем диуреза.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов (необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии).

Риск развития токсических эффектов повышается у пациентов пожилого возраста и при дегидратации. У пациентов пожилого возраста может быть снижена функция почек, что не всегда проявляется по результатам обычных скрининговых тестов (определение азота мочевины или креатинина); более информативно определение КК. У этой категории пациентов контроль функции почек во время применения препарата особенно важен.

Имеются сообщения о полной необратимой двухсторонней глухоте у детей, матери которых применяли аминогликозиды (в т.ч. нетилмицин) во время беременности.

Среди аминогликозидов отмечены перекрестные аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы и органов чувств, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами, а также при занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

После 2 недель применения Изопринозина рекомендуется провести контроль содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче.

При длительном приеме после 4 недель применения целесообразно каждый месяц проводить контроль функции печени и почек (активность трансаминаз в плазме крови, уровень креатинина, мочевой кислоты).

Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови при назначении Изопринозина в сочетании с препаратами, увеличивающими уровень мочевой кислоты или препаратами, нарушающими функцию почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет специальных противопоказаний.

Следует избегать совместного применения с нетилмицином лекарственных препаратов с потенциальным ототоксическим и/или нефротоксическим действием (аминогликозиды, ванкомицин, полимиксин В, колистимитат, препараты платины, метотрексат (в высоких дозах), ифосфамид, пентамидин, фоскарнет, некоторые противовирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, адефовир. цидофовир, тенофовир), амфотерицин В, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус и йодоконтрастные вещества.

В случае, когда избежать совместного применения с этими препаратами нельзя, во время лечения следует тщательно следить за функцией почек пациента, проводя необходимые лабораторные исследования. Риск развития нефротоксичности выше у пожилых пациентов и при обезвоживании.

При совместном применении с "петлевыми" диуретиками (этакриновая кислота, фуросемид) концентрация нетилмицина в плазме крови увеличивается, в связи с чем повышается риск развития токсических эффектов.

При совместном применении аминогликозидов и некоторых цефалоспоринов описаны случаи усиления нефротоксического эффекта.

Следует учитывать вероятность развития нервно-мышечной блокады и паралича дыхательных мышц при одновременном применении с миорелаксантами, анестетиками, полимиксинами, галогенизированными углеводородами в качестве лекарственного средства для ингаляционной анестезии, опиоидными анальгетиками, цитратными консервантами при переливании больших количеств консервированной крови. Нетилмицин снижает эффект препаратов для лечения миастении.

In vitro смешивание аминогликозидов с бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами или цефалоспоринами) может привести к значительной взаимной инактивации. Даже при раздельном введении (различные пути) аминогликозидов и пенициллинового антибиотика отмечалось снижение T_1/2 аминогликозида или уменьшения его концентрации в плазме крови (имеет клиническое значение только для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек).

При одновременном применении иммунодепрессанты могут снижать эффективность Изопринозина.

Ингибиторы ксантиноксидазы и урикозурические средства (в т.ч. диуретики) могут способствовать риску повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов, принимающих Изопринозин.