Веро-Нетилмицин и Колистин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к нетилмицину микроорганизмами: сепсис (в т.ч. сепсис у новорожденных); инфекции мочевыводящих путей и половых органов (в т.ч. острая гонококковая инфекции); тяжелые инфекции дыхательных путей (в т.ч. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги и раны, включая послеоперационные); инфекции органов брюшной полости (в т.ч. перитонит); инфекции ЖКТ (в т.ч. острый гонорейный проктит); инфекции костей и суставов.

В комбинации с карбенициллином или тикарциллином: инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa.

В комбинации с пенициллинами: эндокардит, вызванный Streptococcus spp.; подозрение на сепсис или пневмонию, вызванные Staphylococcus spp., у новорожденных.

• лечение инфекций дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе.

Вводят в/м и в/в струйно (в течение 3-5 мин) или капельно (в течение 0.5-2 ч). Дозы, рекомендуемые для в/в и в/м введения, идентичны. В/в путь введения предпочтителен при септицемии и шоке, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями крови, тяжелыми ожогами или сниженной мышечной массой. Дозы определяются тяжестью инфекции и рассчитываются исходя из массы тела; пациентам с повышенной массой тела учитывают идеальную массу тела. т.е. без учета избыточной массы подкожной жировой клетчатки. Обычно продолжительность терапии нетилмицином составляет 7-14 дней, иногда может потребоваться более дли тельный курс лечения.

Суточная доза составляет 4-9 мг/кг. Частота и длительность применения зависят от показаний, схемы лечения, возраста пациента и состояния функции почек.

Препарат применяют ингаляционно.

Для взрослых и детей старше 6 лет суточная доза препарата составляет от 2 млн. ЕД до 6 млн. ЕД в зависимости от тяжести заболевания. Как правило, назначают по 1 млн. ЕД 2 раза/сут с интервалом в 12 ч.

Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa составляет от 3 недель до 3 месяцев. Не имеется временных ограничений продолжительности терапии при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.

У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата снижать не требуется.

Повышенная чувствительность к нетилмицину, а также к другим аминогликозидам; неврит слухового нерва; тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией; беременность, период лактации.

С осторожностью

Миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратация, почечная недостаточность, период новорожденности, недоношенность детей, пациенты пожилого возраста.

• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме, нарушениях функции почек, кровохарканье, при беременности.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия).

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны нервной системы: головная боль, дезориентация, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, парестезии), нарушение нервно-мышечной передачи (нарушение дыхания, слабость), сонливость.

Со стороны органов чувств: возможное токсическое действие на VIII пару черепных нервов, включая вестибулярные, кохлеарные расстройства, ототоксическое действие (снижений слуха, звон или ощущение закладывания в ушах, необратимая глухота, лабиринтные нарушения, вестибулярные нарушения, в т.ч. дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота); нарушение зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность - нарушение функции почек (увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, олигурия. протеинурия, гематурия, цилиндрурия, снижение клубочковой фильтрации, повышение концентрации мочевины в плазме крови, задержка жидкости, аминоацидурия, метаболический ацидоз): нефротоксическое действие обычно умеренно выражено и обратимо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гиперкалиемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности ЩФ.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции, отек, уплотнение, абсцесс, флебит.

Прочие: общее недомогание.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (>10%), усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки дыхательных путей), фарингит, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Полусинтетический аминогликозидный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия. Связывается с 30S субъединицей рибосом микроорганизмов и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и информационной РНК, при этом происходит нарушение считывания генетического кода и образование нефункциональных белков; полирибосомы расщепляются и теряют способность синтезировать белок.

Нетилмицин высокоактивен in vivo в отношении нижеперечисленных микроорганизмов: Escherichia coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Neisseria gonorrhoeae, Proteus spp. (индол-положительные и индол-отрицательные штаммы, включая Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris), Provideneia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.

In vitro нетилмицин активен также в отношении: Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus spp. (пецилиллиназаобразующие и пенициллиназанеобразующие штаммы, включая метициллинрезистентные), некоторые штаммы Providencia spp., Acinetobacter spp., Aeromonas spp.

Многие штаммы микроорганизмов, резистентные к другим аминогликозидам, таким как канамицин, гентамицин, тобрамицин и сизомицин in vitro чувствительны к нетилмипину. Комбинация нетилмицина с пенициллинами обладает синергизмом в отношении некоторых штаммов Enterococcus faecalis, а с карбенициллином или тикарциллином - в отношении многих штаммов Pseudomonas aeruginosa. Штаммы Serratia spp., устойчивые ко многих антибиотикам, чувствительны к комбинации нетилмицина с азлоциллином, мезлоциллином, цефамандолом, цефотаксимом.

Антибиотик полипептидный циклический. Колистиметат натрия образуется Bacillus polymyxa, подвидами colistinus. Колистиметат представляет собой метансульфонат колистина. Колистиметат натрия оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической мембраны.

Препарат активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Не активен в отношении Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus.

При определении чувствительности или резистентности возбудителей при применении колистиметата натрия путем ингаляции требуется осторожность.

После в/м введения всасывается быстро и полностью. T_max в плазме крови при в/м введении - 0.5-1.5 ч.

С_max в плазме крови при в/м введении нетилмицина в дозе 2 мг/кг - 6 мкг/мл, после 30 мин в/в инфузии в дозе 2 мг/кг - 12 мкг/мл. Связь е белками плазмы - 0-10%.

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (в содержимом абсцессов, плевральном выпоте, асцитической, перикардиальной, синовиальной, лимфатической и перитонеальной жидкостях); высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие - в желчи, грудном молоке, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости.

Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: в легких, печени, миокарде, селезенке и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях. В терапевтических концентрациях у взрослых не проникает через ГЭБ барьер, при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных концентрации в спинномозговой жидкости более высокие, чем у взрослых. Проходит через плацентарный барьер - обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

V_d у взрослых - 0.26 л/кг, у детей - 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте менее 1 нед. и массой тела менее 1500 г - до 0.7 л/кг, в возрасте менее 1 нед. и массой тела более 1500 г - до 0.6 л/кг, у пациентов с муковисцидозом - 0.3-0.4 л/кг. Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч. Не метаболизируется.

Т_1/2 у взрослых - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечный Т_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94%) преимущественно в неизмененном виде. Т_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьируется в зависимости от степени нарушения (до 100 ч), у пациентов с муковисцидозом - 1-2 ч, у пациентов с ожогами и гипертермией Т_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее аффективен (25% за 48-72 ч).

Всасывание

Всасывание колистиметата натрия после ингаляции характеризуется выраженными индивидуальными различиями. C_max колистиметата натрия в сыворотке крови после ингаляции в дозе 2 млн.ЕД находится в диапазоне от неопредяемого уровня до 280 мкг/л. При сравнении этих показателей с концентрацией препарата в сыворотке после парентерального введения можно сделать вывод о том, что всасывание составляет менее 2%.

Распределение

Через 1 ч и 4 ч после ингаляции препарата в дозе 1 млн. ЕД концентрация колистиметата натрия в мокроте составляет 183.6 мг/л и 22.8 мг/л соответственно. В легких кумулируется около 15% введенной дозы.

Колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Выведение

Колистиметат натрия выводится с отхаркиваемой мокротой. Незначительная часть препарата, попавшая в системный кровоток, выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. В течение 8 ч почками в неизмененном виде выводится около 60% поступившей дозы.

После ингаляции препарата в дозе 2 млн. ЕД средний кумулятивный показатель выведения почками составляет приблизительно 1%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика колистиметата натрия у пациентов с почечной недостаточностью не изучена. Однако в связи с низкой системной биодоступностью препарата риск развития нежелательных реакций является низким.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

В связи с риском развития нефро- и нейротоксических реакций у плода Колистин следует применять при беременности под контролем врача с осторожностью и только по жизненным показаниям.

При необходимости применения Колистина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

Риск возникновения токсических побочных эффектов повышен у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применять у детей в период новорожденности.

У детей следует применять в лекарственных формах, предназначенных для соответствующего возраста.

Применение нетилмицина рекомендуют в качестве начальной терапии при инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами; при подозрении на такую инфекцию решение о продолжении терапии следует принимать на основании результатов тестов по определению чувствительности и на основании клинической эффективности терапии у данного пациента и переносимости препарата. При тяжелых инфекциях и неустановленном возбудителе нетилмицин можно назначать и в качестве начальной терапии в сочетании с антибиотиками из группы пенициллинов или цефалоспоринов до получения результатов тестов по определению чувствительности. При подозрении на анаэробную флору в комбинации с нетилмицином следует назначать соответствующую антибактериальную терапию. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности необходимо либо продолжать введение нетилмицина, либо перейти на другую соответствующую противомикробную терапию. Возможность применения нетилмицина следует учитывать при лечении серьезных стафилококковых инфекций, когда есть противопоказания к применению пенициллинов или других менее токсичных антибиотиков, а тесты на определение чувствительности микроорганизмов и оценка клинических данных указывают на возможность применения препарата. Возможность применения нетилмицина следует учитывать при лечении смешанных инфекций, вызванных чувствительными штаммами стафилококков и грамотрицательными микроорганизмами.

В период лечения необходим регулярный (не реже 1 раза в педелю) контроль функции почек (общий анализ мочи, КК, концентрация в сыворотке крови мочевины, креатинина), определение электролитного баланса и функции слухового нерва. В период лечения желателен контроль концентрации нетилмицина в плазме. При этом C_max нетилмицина не должна превышать 16 мкг/мл, а C_min (непосредственно перед введением следующей дозы) должна варьироваться от 0.5 до 2 мкг/мл и не превышать 4 мкг/мл.

Вероятность развития нефротоксических эффектов у пациентов с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени у этой категории пациентов может потребоваться ежедневный контроль функции почек.

При появлении симптомов нефро- и ототоксичности дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Концентрация нетилмицина в сыворотке крови у пациентов с гипертермией или анемией может быть несколько ниже, чем у пациентов с нормальной температурой тела и не имеющих анемию, вследствие более короткого Т_1/2 (коррекции режима дозирования обычно не требуется).

У пациентов с обширными ожогами возможно снижение концентрации нетилмицина в сыворотке крови, что может потребовать увеличения вводимой дозы.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости под контролем диуреза.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов (необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии).

Риск развития токсических эффектов повышается у пациентов пожилого возраста и при дегидратации. У пациентов пожилого возраста может быть снижена функция почек, что не всегда проявляется по результатам обычных скрининговых тестов (определение азота мочевины или креатинина); более информативно определение КК. У этой категории пациентов контроль функции почек во время применения препарата особенно важен.

Имеются сообщения о полной необратимой двухсторонней глухоте у детей, матери которых применяли аминогликозиды (в т.ч. нетилмицин) во время беременности.

Среди аминогликозидов отмечены перекрестные аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы и органов чувств, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами, а также при занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ингаляционные лекарственные препараты, в т.ч. Колистин, у чувствительных пациентов могут вызывать острую бронхоконстрикцию. Поэтому применение первой дозы Колистина для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если он входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции Колистина следует измерить ФОВ за 1 сек. Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении Колистина следует повторить пробу, добавив бронхолитик.

Первое применение Колистина следует проводить под наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими муковисцидозом.

У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.

Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией Колистина необходимо сделать перерыв.

При лечении Колистином в редких случаях возможно появление резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa. После отмены и/или модификации терапии возможно восстановление эффективности препарата.

В период лечения препаратом пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила использования препарата

1. Флакон с порошком вскрывают путем удаления алюминиевого колпачка с контролем первого вскрытия и открыванием резиновой пробки.
2. Ампула с растворителем вскрывается с использованием пилки или устройства для открывания ампул.
3. Содержимое ампулы полностью переливают во флакон с порошком. Порошок растворяется при легком встряхивании. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены.
4. Раствор переливают в небулайзер и применяют путем ингаляций согласно инструкции производителя небулайзера.
5. Процедуру ингаляции Колистина пациент выполняет в положении сидя или стоя, в нормальном спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Облегчить вдох через рот позволяет использование зажима для носа.
6. После каждого использования ингалятор следует промыть и продезинфицировать, соблюдая инструкции производителя.

У пациентов, получающих и другие виды ингаляционной терапии, ингаляционное применение Колистина следует проводить непосредственно после применения бронходилататора, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.

Следует избегать совместного применения с нетилмицином лекарственных препаратов с потенциальным ототоксическим и/или нефротоксическим действием (аминогликозиды, ванкомицин, полимиксин В, колистимитат, препараты платины, метотрексат (в высоких дозах), ифосфамид, пентамидин, фоскарнет, некоторые противовирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, адефовир. цидофовир, тенофовир), амфотерицин В, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус и йодоконтрастные вещества.

В случае, когда избежать совместного применения с этими препаратами нельзя, во время лечения следует тщательно следить за функцией почек пациента, проводя необходимые лабораторные исследования. Риск развития нефротоксичности выше у пожилых пациентов и при обезвоживании.

При совместном применении с "петлевыми" диуретиками (этакриновая кислота, фуросемид) концентрация нетилмицина в плазме крови увеличивается, в связи с чем повышается риск развития токсических эффектов.

При совместном применении аминогликозидов и некоторых цефалоспоринов описаны случаи усиления нефротоксического эффекта.

Следует учитывать вероятность развития нервно-мышечной блокады и паралича дыхательных мышц при одновременном применении с миорелаксантами, анестетиками, полимиксинами, галогенизированными углеводородами в качестве лекарственного средства для ингаляционной анестезии, опиоидными анальгетиками, цитратными консервантами при переливании больших количеств консервированной крови. Нетилмицин снижает эффект препаратов для лечения миастении.

In vitro смешивание аминогликозидов с бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами или цефалоспоринами) может привести к значительной взаимной инактивации. Даже при раздельном введении (различные пути) аминогликозидов и пенициллинового антибиотика отмечалось снижение T_1/2 аминогликозида или уменьшения его концентрации в плазме крови (имеет клиническое значение только для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек).

При одновременном применении Колистина с ингаляционными средствами для наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами (тубокурарином, сукцинилхолином) или аминогликозидами следует тщательно следить за возможностью развития нейротоксических реакций.

При одновременном применении Колистина с потенциально нефротоксическими препаратами (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) возможно усиление нефротоксичности.

Фармацевтическое взаимодействие

Приготовленный раствор Колистина не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: со стороны ЦНС и периферической нервной системы - головокружение, парестезии, диплопия (вследствие парезов глазных мышц), птоз, общая слабость, нарушения речи, арефлексия, нарушения зрения, дисфагия, судороги и кома; нервно-мышечная блокада может стать причиной смерти вследствие паралича дыхания; со стороны мочевыделительной системы - повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев и некроз канальцев.

Лечение: проведение симптоматической терапии, целесообразно проведение перитонеального диализа (или гемодиализа); ИВЛ. Кальция глюконат и неостигмин не купируют нервно-мышечную блокаду.