Веро-Нетилмицин и Синкейро

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к нетилмицину микроорганизмами: сепсис (в т.ч. сепсис у новорожденных); инфекции мочевыводящих путей и половых органов (в т.ч. острая гонококковая инфекции); тяжелые инфекции дыхательных путей (в т.ч. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги и раны, включая послеоперационные); инфекции органов брюшной полости (в т.ч. перитонит); инфекции ЖКТ (в т.ч. острый гонорейный проктит); инфекции костей и суставов.

В комбинации с карбенициллином или тикарциллином: инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa.

В комбинации с пенициллинами: эндокардит, вызванный Streptococcus spp.; подозрение на сепсис или пневмонию, вызванные Staphylococcus spp., у новорожденных.

• предотвращение обострений, облегчение симптомов и улучшение функции легких у взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля в результате терапии ингаляционными ГКС.

Вводят в/м и в/в струйно (в течение 3-5 мин) или капельно (в течение 0.5-2 ч). Дозы, рекомендуемые для в/в и в/м введения, идентичны. В/в путь введения предпочтителен при септицемии и шоке, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями крови, тяжелыми ожогами или сниженной мышечной массой. Дозы определяются тяжестью инфекции и рассчитываются исходя из массы тела; пациентам с повышенной массой тела учитывают идеальную массу тела. т.е. без учета избыточной массы подкожной жировой клетчатки. Обычно продолжительность терапии нетилмицином составляет 7-14 дней, иногда может потребоваться более дли тельный курс лечения.

Суточная доза составляет 4-9 мг/кг. Частота и длительность применения зависят от показаний, схемы лечения, возраста пациента и состояния функции почек.

Лечение препаратом Синкейро следует проводить под контролем медицинских работников, имеющих опыт диагностики и лечения неконтролируемой бронхиальной астмы.

Препарат применяется при высоком относительном содержании эозинофилов в плазме крови, персистирующих астматических симптомах и/или частых обострениях бронхиальной астмы, несмотря на стандартное лечение.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг применяется 1 раз каждые 4 недели в качестве дополнения к стандартной терапии бронхиальной астмы, которая должна включать минимум среднюю дозу ингаляционного ГКС (минимум 440 мкг ингаляционного флутиказона пропионата или эквивалентная суточная доза других ингаляционных кортикостероидов).

Препарат Синкейро предназначен для длительного лечения.

Улучшение функции легких и облегчение симптомов наблюдались по истечению 4-й недели и сохранялись до 52 недель. Решение о продолжении применения препарата Синкейро должно основываться на результатах клинических анализов и контроле над бронхиальной астмой. Если инфузия препарата Синкейро была пропущена в запланированный день, она должна быть произведена в ближайшее время с той же дозой и режимом. Введение двойной дозы для восполнения пропущенной недопустимо.

Данные по применению препарата Синкейро у пациентов пожилого возраста старше 65 лет ограничены. Учитывая сходное действие реслизумаба, наблюдаемое у пациентов старше 65 лет и пациентов от 18 до 65 лет, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести подбор дозы не требуется. Исследования воздействия препарата Синкейро на пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.

Исследования воздействия препарата Синкейро на пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата Синкейро для применения у детей в возрасте от 6 до 18 лет на данный момент не установлена. Доступные данные по возрасту от 12 до 18 лет представлены в разделе "Особые указания", рекомендации по подбору дозы в этой возрастной категории пациентов отсутствуют. Препарат Синкейро противопоказан к применению у детей до 18 лет.

Способ применения

Препарат Синкейро предназначен только для в/в введения. Применение п/к, перорально и в/м недопустимо.

Требуемый объем препарата Синкейро (10 мг/мл) должен быть помещен в инфузионный флакон, содержащий 50 мл раствора натрия хлорида 0.9%.

Препарат Синкейро в растворенном виде вводится путем в/в инфузии в течение 20-50 мин через стерильный, апирогенный, одноразовый, незначительно связывающий белки фильтр (0.2 мкм).

Не применять препарат Синкейро болюсно или неразведенным.

Приготовление раствора для инфузии

1. Достать препарат Синкейро из холодильника. Не встряхивать флакон.
2. Перед введением провести визуальную проверку на наличие механических включений и изменение окраски. Раствор препарата Синкейро должен быть прозрачным/слегка мутным, бесцветным или слегка желтоватого/желтого цвета. Т.к. препарат Синкейро является белковым лекарственным препаратом, в растворе могут присутствовать белковые частицы, представляющие собой прозрачные или белые бесформенные включения, некоторые из которых могут быть волокнистыми. Данные признаки не являются необычными для белковых растворов. Не следует применять раствор при изменении окраски или при обнаружении в нем инородных включений.
3. Требуемый объем (в мл), отбираемый из флакона(ов), вычисляется следующим образом: 0.3×масса тела пациента (в кг). Например, объем 18 мл (180 мг) потребуется для пациента весом 60 кг (0.3×60).
4. Препарат Синкейро не содержит консервантов. Неиспользованный не разведенный раствор, оставшийся во флаконе, должен быть утилизирован.
5. Медленно ввести содержимое шприца в инфузионный флакон с 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инфузии. Осторожно перевернуть флакон для перемешивания раствора. Не смешивать и не растворять с другими лекарственными препаратами.
6. Рекомендуется вводить раствор сразу после приготовления. Если приготовленный раствор не был использован сразу, то его следует хранить в асептических условиях при температуре от 2° до 8°С в защищенном от света месте не более 16 ч.
7. Препарат Синкейро совместим с инфузионными емкостями из поливинилхлорида или полиолефина.

Инструкции по введению раствора

1. Если лекарственный препарат был охлажден, необходимо дать разведенному раствору время достигнуть комнатной температуры.
2. Разведенный раствор препарата Синкейро следует вводить в/в в течение 20-50 мин. Время инфузии может варьировать в зависимости от общего объема, рассчитанного на массу тела пациента. Необходимо использовать инфузионную систему со встроенным стерильным апирогенным фильтром с незначительной функцией связывания белков (размер ячеек составляет 0.2 мкм).
3. Введение препарата Синкейро должно происходить под контролем медицинского работника, имеющего навыки купирования анафилактической реакции. Пациенты должны быть проинструктированы на предмет обнаружения симптомов тяжелых аллергических реакций.
4. Препарат Синкейро не следует вводить одновременно с другими лекарственными препаратами. Исследования физической и биохимической совместимости препарата Синкейро с другими лекарственными препаратами при одновременном введении не проводились.
5. Необходимо наблюдать за пациентом на протяжении инфузии и после ее окончания.
6. По окончании инфузии необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0.9% раствором натрия хлорида, чтобы убедиться, что весь препарат Синкейро был введен пациенту.
7. Препарат Синкейро совместим со встроенными незначительно связывающими белки фильтрами из полиэфирсульфона, поливинилиденфторида, нейлона, ацетатцеллюлозы.

Неиспользованный раствор и отходы должны быть утилизированы согласно местным требованиям.

Повышенная чувствительность к нетилмицину, а также к другим аминогликозидам; неврит слухового нерва; тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией; беременность, период лактации.

С осторожностью

Миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратация, почечная недостаточность, период новорожденности, недоношенность детей, пациенты пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к активному веществу или одному из компонентов препарата;
• непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
• беременность;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов с высоким риском гельминтозов; назначать одновременную терапию иммунодепрессантами, вакцинация и использование живых/аттенуированных вакцин; у пациентов пожилого возраста старше 75 лет.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия).

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны нервной системы: головная боль, дезориентация, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, парестезии), нарушение нервно-мышечной передачи (нарушение дыхания, слабость), сонливость.

Со стороны органов чувств: возможное токсическое действие на VIII пару черепных нервов, включая вестибулярные, кохлеарные расстройства, ототоксическое действие (снижений слуха, звон или ощущение закладывания в ушах, необратимая глухота, лабиринтные нарушения, вестибулярные нарушения, в т.ч. дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота); нарушение зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность - нарушение функции почек (увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, олигурия. протеинурия, гематурия, цилиндрурия, снижение клубочковой фильтрации, повышение концентрации мочевины в плазме крови, задержка жидкости, аминоацидурия, метаболический ацидоз): нефротоксическое действие обычно умеренно выражено и обратимо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гиперкалиемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности ЩФ.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции, отек, уплотнение, абсцесс, флебит.

Прочие: общее недомогание.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований препарата Синкейро в дозе 3 мг/кг

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки частоты побочного эффекта).

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактическая реакция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Анафилактическая реакция

У менее 1% (нечасто, 3/1611) пациентов было зафиксировано серьезное нежелательное явление в виде анафилактической реакции, которое рассматривалось как связанное с приемом реслизумаба. Анафилактическая реакция наблюдалось во время или сразу по завершении второй и одиннадцатой инфузий реслизумаба и была полностью устранена без последствий. Наблюдалось поражение кожи и слизистых, диспноэ, хрипы, симптомы со стороны ЖКТ и озноб. Данные случаи стали причиной отмены лечения менее чем в 1% (нечасто, 3/1028). Ни у одного из пациентов не наблюдалась иммунная реакция в виде образования антител на реслизумаб. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро необходимо немедленно прекратить, после этого должна быть оказана соответствующая медицинская помощь. В таких случаях лечение препаратом Синкейро следует отменить окончательно.

Миалгия

Миалгия отмечалась менее чем у 1% (нечасто, 10/1028) пациентов из группы, получавшей реслизумаб в дозе 3 мг/кг, по сравнению с менее чем 1% (нечасто, 4/730) пациентов из группы, получавшей плацебо.

Ниже представлены другие нежелательные явления вне зависимости от частоты развития у пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг каждые 4 недели в ходе контролируемых и открытых исследованиях по безопасности.

Злокачественные образования

В ходе плацебо-контролируемых исследований у менее 1% (нечасто, 6/1028) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования и менее 1% (нечасто, 2/730) пациентов из группы, получавшей плацебо. В ходе долгосрочного открытого клинического исследования у менее 1% (нечасто, 15/1051) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования. В целом данные не указывают на взаимосвязь между применением реслизумаба и риском возникновения злокачественных образований.

Иммуногенность

В ходе III фазы плацебо-контролируемых исследований, продолжительностью от 16 до 52 недель, у более 5% (часто, 53/983) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, отмечалось незначительное количество транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови. В ходе III фазы открытого продленного исследования наличие незначительного количества транзиторных антител к реслизумабу и плазме крови отмечалось у более 5% (часто, 49/1014) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг не более 36 месяцев. Антитела к реслизумабу не влияют на системное действие реслизумаба. Влияния антител на фармакодинамику, эффективность и безопасность применения реслизумаба не отмечалось.

Данные, полученные в ходе специфичных анализов, отражают процентное отношение пациентов с положительными результатами тестов на антитела к реслизумабу. Наблюдаемая частота положительных результатов в анализе зависит от нескольких факторов, в т.ч. чувствительности анализа и специфичности метода, методик отбора и обработки проб, сопутствующего лечения и заболевания пациентов, в связи с чем сравнение частоты появления антител к реслизумабу с частотой появления антител к другим препаратам не может быть значимым и может быть ошибочным.

Полусинтетический аминогликозидный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия. Связывается с 30S субъединицей рибосом микроорганизмов и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и информационной РНК, при этом происходит нарушение считывания генетического кода и образование нефункциональных белков; полирибосомы расщепляются и теряют способность синтезировать белок.

Нетилмицин высокоактивен in vivo в отношении нижеперечисленных микроорганизмов: Escherichia coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Neisseria gonorrhoeae, Proteus spp. (индол-положительные и индол-отрицательные штаммы, включая Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris), Provideneia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.

In vitro нетилмицин активен также в отношении: Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus spp. (пецилиллиназаобразующие и пенициллиназанеобразующие штаммы, включая метициллинрезистентные), некоторые штаммы Providencia spp., Acinetobacter spp., Aeromonas spp.

Многие штаммы микроорганизмов, резистентные к другим аминогликозидам, таким как канамицин, гентамицин, тобрамицин и сизомицин in vitro чувствительны к нетилмипину. Комбинация нетилмицина с пенициллинами обладает синергизмом в отношении некоторых штаммов Enterococcus faecalis, а с карбенициллином или тикарциллином - в отношении многих штаммов Pseudomonas aeruginosa. Штаммы Serratia spp., устойчивые ко многих антибиотикам, чувствительны к комбинации нетилмицина с азлоциллином, мезлоциллином, цефамандолом, цефотаксимом.

Реслизумаб специфически связывается с интерлейкином-5 (ИЛ-5) и препятствует связыванию ИЛ-5 с его рецептором на поверхности клеток. ИЛ-5 представляет собой основной цитокин, который отвечает за дифференцирование, созревание, выживаемость и активацию эозинофилов человека. Следовательно, ИЛ-5 играет ключевую роль в патогенезе эозинофильного воспаления в легких у пациентов, больных бронхиальной астмой. Эозинофильное воспаление, которое продолжается, несмотря на лечение ингаляционными ГКС, определяет фенотип резистентной эозинофильной астмы.

Исследования реслизумаба in vitro показали его аффинную связывающую способность (K_d) к человеческому ИЛ-5 равную 81 пМ, измеренную при помощи системы BIAcore, способность ингибировать связывание ИЛ-5 с когнантным (родственным) рецептором при IC₅₀ равной 0.5 нМ, и блокировать пролиферацию ИЛ-5-чувствительной клеточной линии при IC₅₀ равной 45 нМ.

Безопасность и эффективность препарата Синкейро оценивались в ходе четырех рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования I-IV), продолжительностью от 16 до 52 недель, с участием 978 пациентов в возрасте от 12 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой средней и тяжелой степени тяжести, не достигшей адекватного контроля при помощи средних и высоких доз ингаляционных ГКС (минимум 440 мкг флутиказона пропионата 1 раз/сут или эквивалентных доз других ингаляционных ГКС) с/без использования других контролирующих препаратов. Предшествующая стабильная аллергенспецифическая иммунотерапия допускалась. При использовании препарата Синкейро снизилась частота обострении бронхиальной астмы, уменьшилась выраженность симптомов, улучшилась функция легких у больных бронхиальной астмой с повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови. Кроме того, в ходе открытого расширенного исследования (Исследование V) изучались безопасность препарата Синкейро при длительном применении и сохранение терапевтического эффекта.

После в/м введения всасывается быстро и полностью. T_max в плазме крови при в/м введении - 0.5-1.5 ч.

С_max в плазме крови при в/м введении нетилмицина в дозе 2 мг/кг - 6 мкг/мл, после 30 мин в/в инфузии в дозе 2 мг/кг - 12 мкг/мл. Связь е белками плазмы - 0-10%.

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (в содержимом абсцессов, плевральном выпоте, асцитической, перикардиальной, синовиальной, лимфатической и перитонеальной жидкостях); высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие - в желчи, грудном молоке, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости.

Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: в легких, печени, миокарде, селезенке и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях. В терапевтических концентрациях у взрослых не проникает через ГЭБ барьер, при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных концентрации в спинномозговой жидкости более высокие, чем у взрослых. Проходит через плацентарный барьер - обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

V_d у взрослых - 0.26 л/кг, у детей - 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте менее 1 нед. и массой тела менее 1500 г - до 0.7 л/кг, в возрасте менее 1 нед. и массой тела более 1500 г - до 0.6 л/кг, у пациентов с муковисцидозом - 0.3-0.4 л/кг. Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч. Не метаболизируется.

Т_1/2 у взрослых - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечный Т_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94%) преимущественно в неизмененном виде. Т_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьируется в зависимости от степени нарушения (до 100 ч), у пациентов с муковисцидозом - 1-2 ч, у пациентов с ожогами и гипертермией Т_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее аффективен (25% за 48-72 ч).

Фармакокинетика реслизумаба исследовалась при участии здоровых взрослых людей (n=130), подростков и взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n=438) и других групп пациентов (n=206). Фармакокинетические параметры реслизумаба схожи во всех группах. Межиндивидуальная изменчивость при его использовании в максимальных и среднетерапевтических дозах составляет приблизительно 20-30%.

Распределение

C_max в плазме крови обычно наблюдается в конце инфузии. Концентрация реслизумаба в плазме крови в целом после достижения максимума снижается двухфазно. После многократного применения препарата Синкейро в плазме крови накапливается приблизительно в 1.5-1.9 раз большая концентрация реслизумаба. Циркулирующие антитела к реслизумабу не оказывают влияния на системное действие реслизумаба.

V_d реслизумаба составляет приблизительно 5 л, что указывает на минимальное распределение по внесосудистым тканям.

Метаболизм

По аналогии с другими моноклональными антителами считается, что реслизумаб расщепляется посредством ферментативного протеолиза на небольшие пептиды и аминокислоты. Т.к. реслизумаб связывается с растворимыми мишенями, ожидается линейный нецелевой клиренс.

Выведение

Клиренс реслизумаба приблизительно равен 7 мл/ч. T_1/2 составляет 24 дня.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о применении реслизумаба у женщин при беременности отсутствуют либо имеются в ограниченном количестве.

Исследования на животных не показывают косвенного или прямого токсического действия на репродуктивную функцию.

В качестве меры предосторожности рекомендуется не применять препарат Синкейро при беременности.

Сведений о выведении реслизумаба с грудным молоком нет. Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в результате исследования на животных показали проникновение реслизумаба в молоко лактирующих мышей. В период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение пользы и риска для новорожденных и детей младшего возраста.

Риск возникновения токсических побочных эффектов повышен у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применять у детей в период новорожденности.

У детей следует применять в лекарственных формах, предназначенных для соответствующего возраста.

Применение нетилмицина рекомендуют в качестве начальной терапии при инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами; при подозрении на такую инфекцию решение о продолжении терапии следует принимать на основании результатов тестов по определению чувствительности и на основании клинической эффективности терапии у данного пациента и переносимости препарата. При тяжелых инфекциях и неустановленном возбудителе нетилмицин можно назначать и в качестве начальной терапии в сочетании с антибиотиками из группы пенициллинов или цефалоспоринов до получения результатов тестов по определению чувствительности. При подозрении на анаэробную флору в комбинации с нетилмицином следует назначать соответствующую антибактериальную терапию. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности необходимо либо продолжать введение нетилмицина, либо перейти на другую соответствующую противомикробную терапию. Возможность применения нетилмицина следует учитывать при лечении серьезных стафилококковых инфекций, когда есть противопоказания к применению пенициллинов или других менее токсичных антибиотиков, а тесты на определение чувствительности микроорганизмов и оценка клинических данных указывают на возможность применения препарата. Возможность применения нетилмицина следует учитывать при лечении смешанных инфекций, вызванных чувствительными штаммами стафилококков и грамотрицательными микроорганизмами.

В период лечения необходим регулярный (не реже 1 раза в педелю) контроль функции почек (общий анализ мочи, КК, концентрация в сыворотке крови мочевины, креатинина), определение электролитного баланса и функции слухового нерва. В период лечения желателен контроль концентрации нетилмицина в плазме. При этом C_max нетилмицина не должна превышать 16 мкг/мл, а C_min (непосредственно перед введением следующей дозы) должна варьироваться от 0.5 до 2 мкг/мл и не превышать 4 мкг/мл.

Вероятность развития нефротоксических эффектов у пациентов с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени у этой категории пациентов может потребоваться ежедневный контроль функции почек.

При появлении симптомов нефро- и ототоксичности дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Концентрация нетилмицина в сыворотке крови у пациентов с гипертермией или анемией может быть несколько ниже, чем у пациентов с нормальной температурой тела и не имеющих анемию, вследствие более короткого Т_1/2 (коррекции режима дозирования обычно не требуется).

У пациентов с обширными ожогами возможно снижение концентрации нетилмицина в сыворотке крови, что может потребовать увеличения вводимой дозы.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости под контролем диуреза.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов (необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии).

Риск развития токсических эффектов повышается у пациентов пожилого возраста и при дегидратации. У пациентов пожилого возраста может быть снижена функция почек, что не всегда проявляется по результатам обычных скрининговых тестов (определение азота мочевины или креатинина); более информативно определение КК. У этой категории пациентов контроль функции почек во время применения препарата особенно важен.

Имеются сообщения о полной необратимой двухсторонней глухоте у детей, матери которых применяли аминогликозиды (в т.ч. нетилмицин) во время беременности.

Среди аминогликозидов отмечены перекрестные аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы и органов чувств, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами, а также при занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Возраст

По возрастному диапазону различий в фармакокинетике реслизумаба не наблюдалось. Фармакокинетика реслизумаба была сходной у взрослых (18-65 лет; n=759) и пациентов пожилого возраста (более 65 лет; n=30). Диапазон системного воздействия у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (n=15) частично совпадал с другими группами, но медианное значение было немного ниже, чем у взрослых и пожилых пациентов.

Печеночная недостаточность

Исследования препарата Синкейро у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. При проведении фармакокинетического анализа у большинства пациентов результаты функциональных тестов печени были нормальными (n=766, приблизительно 95%) или незначительно выше нормы (общий билирубин выше ВГН не более чем в 1.5 раза: либо ACT выше ВГН, и билирубин меньше либо равен ВГН (n=35, приблизительно 4%). Каких-либо значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между этими группами не наблюдалось.

Почечная недостаточность

У большинства пациентов, принявших участие в фармакокинетическом анализе, почечная функция была в норме (СКФ) была больше либо равна 90 мл/мин/1.73 м²; n=294, приблизительно 37%). либо наблюдалась легкая почечная недостаточность (СКФ составляла 60-89 мл/мин/1.73 м²; n=446, приблизительно 56%), либо почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ составляла 30-59 мл/мин/1.73 м²; n=63, приблизительно 8%). Значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между группами с разной почечной функцией не наблюдалось.

Анафилактическая реакция

Анафилактическая реакция, связанная с применением препарата Синкейро, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, больных бронхиальной астмой, во время или сразу по завершении инфузии. Во всех случаях анафилактическая реакция была купирована без последствий, лечение препаратом Синкейро было отменено. Пациентам требуется наблюдение во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро следует немедленно прекратить, после этого необходимо оказать соответствующую медицинскую помощь; лечение препаратом Синкейро следует отменить окончательно.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Некоторые глистные инфекции могут сопровождаться вовлечением эозинофилов в иммунный ответ. В клинических исследованиях препарата Синкейро случаев глистной инфекции зарегистрировано не было. Препарат Синкейро следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском гельминтозов, в частности, во время путешествий в места, где глистные инфекции широко распространены. В случае снижения эффективности противогельминтного лечения следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Синкейро.

Натрий

Препарат Синкейро содержит на 1 флакон 0.20 ммоль или 4.6 мг натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете, контролирующей содержание натрия.

Сахароза

Препарат Синкейро содержит на 1 флакон 2.05 ммоль или 700 мг сахарозы. Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не показано.

Данные, полученные из клинических исследований с участием здоровых пациентов, показали, что реслизумаб в дозе 3 мг/кг не влияет на удлинение интервала QT, связь между концентрацией реслизумаба и интервалом QT отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Синкейро не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.

Следует избегать совместного применения с нетилмицином лекарственных препаратов с потенциальным ототоксическим и/или нефротоксическим действием (аминогликозиды, ванкомицин, полимиксин В, колистимитат, препараты платины, метотрексат (в высоких дозах), ифосфамид, пентамидин, фоскарнет, некоторые противовирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, адефовир. цидофовир, тенофовир), амфотерицин В, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус и йодоконтрастные вещества.

В случае, когда избежать совместного применения с этими препаратами нельзя, во время лечения следует тщательно следить за функцией почек пациента, проводя необходимые лабораторные исследования. Риск развития нефротоксичности выше у пожилых пациентов и при обезвоживании.

При совместном применении с "петлевыми" диуретиками (этакриновая кислота, фуросемид) концентрация нетилмицина в плазме крови увеличивается, в связи с чем повышается риск развития токсических эффектов.

При совместном применении аминогликозидов и некоторых цефалоспоринов описаны случаи усиления нефротоксического эффекта.

Следует учитывать вероятность развития нервно-мышечной блокады и паралича дыхательных мышц при одновременном применении с миорелаксантами, анестетиками, полимиксинами, галогенизированными углеводородами в качестве лекарственного средства для ингаляционной анестезии, опиоидными анальгетиками, цитратными консервантами при переливании больших количеств консервированной крови. Нетилмицин снижает эффект препаратов для лечения миастении.

In vitro смешивание аминогликозидов с бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами или цефалоспоринами) может привести к значительной взаимной инактивации. Даже при раздельном введении (различные пути) аминогликозидов и пенициллинового антибиотика отмечалось снижение T_1/2 аминогликозида или уменьшения его концентрации в плазме крови (имеет клиническое значение только для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек).

Учитывая фармакологические свойства реслизумаба, взаимодействие с другими лекарственными препаратами маловероятно. Данные in vitro показывают, что влияние ИЛ-5 и реслизумаба на активность CYP1A2, 2В6 или 3А4 маловероятно. Клинические исследования взаимодействия реслизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились. Фармакокинетический анализ групп пациентов показывает, что одновременное применение антагонистов лейкотриенов либо ГКС не влияет на фармакокинетику реслизумаба.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, больных бронхиальной астмой с эозннофилией, одновременное применение реслизумаба с другими лекарственными препаратами, такими как пероральные ГКС, агонисты β-адренорецепторов длительного действия и ингибиторы лейкотриена, не приводит к увеличению частоты проявления нежелательных явлений.

Исследования с одновременным применением реслизумаба у пациентов, параллельно получающих терапию иммунодепрессантами, не проводилось, следовательно, профили безопасности и эффективности реслизумаба у данной категории пациентов неизвестны.

Исследования применения реслизумаба пациентами, получающими живые вакцины, не проводились. Данные о вторичном переносе инфекции от людей, получающих живые вакцины, к пациентам, принимающим реслизумаб, или об ответе на новую иммунизацию отсутствуют.

Максимальная доза препарата Синкейро в ходе клинических исследований составила 3 мг/кг. Максимальная переносимая доза препарата Синкейро определена не была. Максимальная зарегистрированная однократная доза, введенная в/в, составила 12.1 мг/кг, развития нежелательных явлений не наблюдалось.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При передозировке пациенту требуется наблюдение врача с целью выявления возможных нежелательных явлений.