Веро-пипекуроний и Гримипенем

• инфекции нижних дыхательных путей, вызванных Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluеnzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;
• инфекции мочевыводящих путей, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;
• интраабдоминальные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.;
• гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Group В streptococci), Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis;
• бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis;
• инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;
• инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.;
• бактериальный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы).

Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Вводится в/в капельно. Лекарственная форма для в/в применения не должна вводиться в/м.

Средняя терапевтическая доза для взрослых с массой тела большей или равной 70 кг и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 70 мл/мин/1.73 м² и более) - 1-2 г/сут (в расчете на имипенем), разделенная на 3-4 введения; максимальная суточная доза - 4 г или 50 мг/кг, в зависимости от того, какая доза будет меньшей.

В зависимости от тяжести инфекции, рекомендуются следующие дозы Гримипенема: при легком течении инфекции и несложненных инфекциях мочевыводящих путей - по 250 мг (здесь и далее - в расчете на имипенем) 4 раза/сут; среднетяжелом течении - 500 мг 3 раза/сут или 1 г 2 раза/сут; тяжелом течении - 500 мг 4 раза/сут; при инфекции, угрожающей жизни больного, - 1 г 3-4 раза/сут.

Для профилактики послеоперационных инфекций - 1 г Гримипенема во время вводного наркоза. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска развития инфекции (операция на толстой и прямой кишке) дополнительно вводят по 500 мг через 8 и 16 ч после окончания операции.

Для больных с КК менее 70 мл/мин/1.73 м² и/или массой тела менее 70 кг следует пропорционально уменьшить дозу (см. таблицу ниже).

Таблица. 1. Дозирование Гримипенема у пациентов с массой тела менее 70 кг и/или нарушением функции почек (расчет доз по имипенему).

Больным с КК менее 5 мл/мин/1.73 м² назначают только в случае, если каждые 48 ч проводится гемодиализ. У пациентов, находящихся на гемодиализе, Гримипенем следует вводить в дозах, рекомендуемых для больных с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1,73 м², сразу после сеанса гемодиализа и через 12-часовые интервалы с момента завершения процедуры.

У детей, начиная с 3-месячного возраста, с массой тела до 40 кг, разовая доза составляет 15 мг/кг, которую вводят каждые 6 ч. Максимальная суточная доза составляет 2 г.

Детям с массой тела 40 к ги более назначают те же дозы, что и взрослым (таблица 1.)

Правила приготовления раствора и введения

Для приготовления инфузионного раствора во флакон, содержащий 0,5 гимипенема, добавляют 100 мл растворителя. В качестве растворителя следует использовать следующие инфузионные среды: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, водный раствор, содержащий 5% декстрозы и 0.9% натрия хлорида. Концентрация имипенема в полученных растворах составляет 5 мг/мл. Вводят в/в капельно. Длительность инфузии зависит от выбранной дозы: 250-500 мг вводят за 20-30 мин; 750 - 1000 мг - за 40-60 мин.

• беременность (только по жизненным показаниям);
• ранний детский возраст (до 3 мес);
• у детей - тяжелая почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатинина более 2 мг/дл);
• повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата, а также другим карбапенемам, бета-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам.

С осторожностью

Заболевания ЦНС, период лактации, пожилой возраст.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны умеренная брадикардия, некоторое снижение АД.

Со стороны свертывающей системы крови: описано уменьшение парциального тромбопластинового и протромбинового времени.

Аллергические реакции: редко - анафилактоидные реакции.

Терапия имипенем/циластатином обычно хорошо переносится; побочные реакции при соблюдении указанных дозировок и режимов введения развиваются редко и в большинстве случаев купируются самостоятельно.

Со стороны нервной системы: миоклония, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, эпилептические припадки, парестезии.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, анурия, полиурия, острая почечная недостаточность (редко).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, гепатит (редко).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, базофилия, снижение гемоглобина, удлинение протромбинового времени; ложноположительная проба Кумбса.

Изменения лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации азота мочевины.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), лихорадка, анафилактические реакции.

Местные реакции: гиперемия кожи, болезненный инфильтрат в месте введения, тромбофлебит.

Прочие: кандидоз, нарушение вкуса.

Периферический миорелаксант недеполяризующего конкурентного типа. Является бис-четвертичным аммониевым соединением стероидной структуры. Блокирует н-холинорецепторы скелетных мышц и препятствует деполяризующему действию ацетилхолина. Мышечно-расслабляющее действие после в/в введения пипекурония бромида развивается через 2-3 мин и продолжается 30-120 мин в зависимости от дозы.

Миорелаксация не сопровождается фасцикуляциями и мышечными болями после операции. Пипекурония бромид не вызывает высвобождения гистамина из тучных клеток, в терапевтических дозах мало влияет на сердечно-сосудистую систему, в высоких дозах обладает некоторой ганглиоблокирующей активностью.

Имипенем - бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, является производным тиенамицина и относится к группе карбапенемов. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов.

Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу - фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает β-лактамазы бактерий.

Гримипенем устойчив к разрушению бактериальными β-лактамазами, что делает его эффективным в отношении большинства микроорганизмов-продуцентов β-лактамаз, таких как Pseudomonas aerugenosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам.

Гримипенем активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. (Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae), Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp., в т.ч. Salmonella typhi, Serratia spp. (Serratia proteamaculans, Serratia marcescens), Shigella spp., Yersinia spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis; грамположительных аэробных бактерий: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназы), Staphylococcus saprophytics, Streptococcus agalactiae. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, зеленящих стрептококков, включая альфа- и гамма-гемолитические штаммы, стрептококков групп С и G; грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp. (включая Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus), Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum), Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp., грамположительных анаэробных бактерий: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium perfringens), Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Mobiluncus spp., микроаэрофильных стрептококков, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая Propionibacterium acnes); других микроорганизмов: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Не чувствительны к Гримипенему штаммы Staphylococcus spp., устойчивые к метициллину, Stenotrophomonas maltophilia, Enterococeus faecium и некоторые штаммы Burkholderia cepacia.

По окончании 20-минутной инфузии 500+500 мг имипенема/циластатина C_max имипенема в сыворотке крови составляет 21-58 мкг/мл; C_max циластатина - 31-49 мкг/мл, соответственно. 20% от введенной дозы имипенема и 40% циластатина обратимо связываются с белками плазмы крови. Имипенем быстро и хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Наивысшие концентрации достигаются в плевральном выпоте, перитонеальной и интерстициальной жидкостях, репродуктивных органах. В низких концентрациях обнаруживается в спинномозговой жидкости. V_d у взрослых - 0.23-0.31 л/кг, у детей 2-12 лет - 0.7 л/кг, у новорожденных - 0.4-0.5 л/кг. Оба компонента препарата выводятся преимущественно почками (70-76% в течении 10 ч) путем клубочковой фильтрации (2/3) и активной канальцевой секреции (1/3); 1-2 % выводится через кишечник и 20-25% - внепочечным путем (механизм неизвестен). Блокирование канальцевой секреции имипенема циластатином приводит к ингибированию его почечного метаболизма и накоплению в моче в неизмененном виде. При в/в введении T_1/2 имипенема и циластатина у взрослых - около 1 ч, у новорожденных - 4-8.5 ч, у пожилых - 1.5 ч.

Имипенем и циластатин быстро и эффективно (73-90%) выводятся посредством гемодиализа (в течение 3-часового сеанса прерывистой гемофильтрации удаляется 75% от полученной дозы).

У детей, начиная с 3-месячного возраста, с массой тела до 40 кг, разовая доза составляет 15 мг/кг, которую вводят каждые 6 ч. Максимальная суточная доза составляет 2 г.

Детям с массой тела 40 к ги более назначают те же дозы, что и взрослым.

Противопоказан:

• ранний детский возраст (до 3 мес);
• у детей - тяжелая почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатинина более 2 мг/дл).

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста.

Пипекурония бромид следует применять только в условиях специализированного стационара при наличии техники для проведения ИВЛ специалистами-анестезиологами.

Перед началом анестезии следует нормализовать электролитный баланс, КЩР и устранить дегидратацию.

У пациентов с нарушениями нервно-мышечной передачи, ожирением, почечной недостаточностью, заболеваниями печени и желчных путей, при указаниях в анамнезе на перенесенный полиомиелит пипекурония бромид следует применять в меньших дозах.

С осторожностью применяют у пациентов при хронической сердечной недостаточности, у лиц пожилого возраста.

С особой осторожностью пипекурония бромид, как и другие блокаторы нервно-мышечной передачи, следует применять у пациентов с миастенией или миастеническим синдромом.

Эффект пипекурония бромида усиливается при гипокалиемии, гипокальциемии, гипермагниемии, гипопротеинемии, дегидратации, в условиях ацидоза, гиперкапнии, кахексии.

Не рекомендуется для лечения менингита. У больных с указаниями на заболевания ЦНС следует применять с осторожностью и следовать рекомендованным дозировкам, избегая превышения указанной дозы.

Окрашивает мочу в красноватый цвет.

У лиц, имеющих в анамнезе заболевания ЖКТ, особенно толстой кишки, отмечается повышенный риск развития псевдомембранозного колита.

Терапия противоэпилептическими лекарственными средствами у больных с травмами головного мозга или эпилептическими припадками в анамнезе должна продолжаться весь период лечения Гримипенемом во избежание побочных эффектов со стороны ЦНС.

У пожилых пациентов вероятно наличие возрастных нарушений функции почек, что может потребовать снижения дозы.

Усиление и/или пролонгирование действия пипекурония бромида возможно при одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза (галотан, метоксифлуран, диэтиловый эфир), средствами для в/в наркоза (кетамин, пропанидид, барбитураты), другими недеполяризующими миорелаксантами, антибиотиками аминогликозидами, тетрациклинами, имидазолом, метронидазолом, диуретиками, бета-адреноблокаторами, тиамином, ингибиторами МАО, гуанидином, протамином, фенитоином, альфа-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, лидокаином (при в/в введении).

При применении до хирургического вмешательства ГКС, неостигмина, норадреналина, теофиллина, калия хлорида, натрия хлорида, кальция хлорида возможно ослабление эффекта пипекурония бромида.

Деполяризующие миорелаксанты могут как усиливать, так и ослаблять действие пипекурония бромида; это зависит от дозы, времени применения и индивидуальной чувствительности к препаратам.

Фармацевтически несовместим с солями молочной кислоты (лактатом), растворами других антибиотиков.

При одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами возможна перекрестная аллергия; с другими бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами) наблюдается антагонизм действия.

При одновременном применении с ганцикловиром повышается риск развития генерализованных судорог.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, незначительно увеличивают концентрацию в плазме и Т_1/2 имипинема (если требуются высокие концентрации имипенема, применять эти лекарственные средства одновременно не рекомендуется).