Веро-Эпоэтин и Лазаран ВМ

Симптоматическая анемия при хроническом заболевании почек у пациентов, находящихся на диализе; симптоматическая анемия почечного генеза у пациентов, еще не получающих диализ; лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию; профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750-1500 г до 34-й недели беременности. Увеличение объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии. Следует принимать во внимание зарегистрированный риск возникновения тромбоэмболических явлений. Использование по этому показанию показано только у пациентов с умеренной анемией (Hb 100-130 г/л (6.21-8.07 ммоль/л), без дефицита железа), если получить достаточное количество консервированной крови невозможно, а плановое крупное элективное оперативное вмешательство может потребовать большого объема крови (>4 единиц для женщин или >5 единиц для мужчин).

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и/или радиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты.

Цитостатическая терапия

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Для взрослых суточная доза, как правило, составляет 8-32 мг, рекомендуются следующие режимы:

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии:

• 8 мг внутривенно струйно медленно или внутримышечно, непосредственно перед началом терапии;
• 8 мг внутрь за 1-2 ч до начала терапии, затем еще 8 мг внутрь через 12 ч после начала терапии.

При высокоэметогенной химиотерапии:

• 8 мг внутривенно струйно медленно непосредственно перед началом химиотерапии, а затем еще две внутривенные струйные инъекции по 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 ч;
• непрерывная 24-часовая инфузия препарата в дозе 24 мг со скоростью 1 мг/ч;
• 16-32 мг, разведенные в 50-100 мл соответствующего инфузионного раствора, в виде 15-минутной инфузии, непосредственно перед началом химиотерапии.

Эффективность Лазарана ВМ может быть увеличена путем разового внутривенного введения глюкокортикоида (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии; при приеме внутрь для усиления эффекта разовая доза может быть увеличена до 24 мг и назначена одновременно с 12 мг дексаметазона за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии. Для предупреждения отсроченной (возникающей через 24 ч после начала химио- или радиотерапии) рвоты, рекомендуется продолжить применение препарата внугрь в виде таблеток по 8 мг 2 раза в день в течение 5 дней.

Дети

Детям старше 2-х лет препарат назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела внутривенно, непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом внутрь в лозе 4 мг через 12 ч; после окончания химиотерапии рекомендуется продолжать лечение по 4 мг два раза в день внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослым вводят разовую дозу 4 мг внутримышечно или внутривенно струйно медленно в начале наркоза, или назначают 16 мг внутрь за 1 час до начала наркоза.

Для купирования возникшей тошноты и рвоты рекомендуется внутримышечное или медленное внутривенное введение 4 мг препарата.

Внутримышечно в один и тот же участок тела Лазаран ВМ может быть введен в дозе, не превышающей 4 мг!

Детям для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты Лазаран ВМ применяется исключительно парентерально в разовой дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной внутривенной инъекции до или после анестезии.

Для лечения развившейся послеоперационной тошноты и рвоты у детей рекомендуется медленное внутривенное введение разовой дозы препарата 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг). В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет достаточного опыта нет.

Пожилые больные

Изменения дозировки не требуется.

Больные с поражениями почек и печени

При поражении почек изменять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не требуется.

При поражении печени в значительной степени уменьшается клиренс Лазарана ВМ, причем увеличивается время полувыведения его из плазмы, поэтому не следует превышать суточную дозу в 8 мг в день.

Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида. 0.3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Повышенная чувствительность к эпоэтину бета в анамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия; инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе) - при назначении для увеличения объема донорской крови для аутогемотрансфузии.

С осторожностью

Рефрактерная анемия при наличии бласттрансформированных клеток, тромбоцитоз, эпилепсия и хроническая печеночная недостаточность. Масса тела менее 50 кг для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии.

• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность применения не изучалась;
• повышенная чувствительность к ондансетрону или любому другому компоненту препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, гипертонический криз, тромбозы шунтов.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия (чаще при гипертонических кризах), головная боль, спутанность сознания.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - тромбоцитоз, тромботические осложнения.

Со стороны системы кроветворения: парциальная красноклеточная аплазия (ПККА).

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания ферритина в плазме с одновременным повышением показателя гемоглобина, увеличение уровня калия и фосфатов в плазме.

Прочие: гриппоподобный синдром, местные реакции.

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, диарея, запор, иногда бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Со стороны сердечнососудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спонтанные двигательные расстройства и судороги.

Местные реакции: боль, жжение и покраснение в месте введения.

Прочие: прилив крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения, гипокалиемия.

Рекомбинантный эритропоэтин человека (очищенный гликопротеин), состоящий из 165 аминокислот, который, являясь митогенным фактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза. Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину человека.

Эпоэтин бета после в/в и п/к введения увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина, а также скорость включения железа (⁵⁹Fe) в клетки, специфически стимулирует эритропоэз, не влияя на лейкопоэз. Цитотоксического действия эпоэтина бета на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено.

Ондансетрон является селективным антагонистом рецепторов 5HT₃ (серотонина). Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих рецепторы 5-НТ₃, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады рецепторов 5-НТ₃ на уровне нейронов как центральной, так и периферической нервной системы.

На этом механизме действия основано предупреждение и лечение послеоперационной и вызванной цитостатической химио- и радиотерапией рвоты и тошноты.

После п/к введения C_max в плазме достигается через 12-28 ч. Биодоступность эпоэтина бета при п/к введении - 23-42% по сравнению с в/в введением. V_d равен ОЦК или в 2 раза превышает его. T_1/2 в конечной фазе - 13-28 ч. После в/в введения T_1/2 активного вещества составляет 4-12 ч. T_1/2 терминальной фазы при п/к введении больше, чем после в/в введения, и составляет в среднем 13-28 ч.

При внутримышечном введении C_max в плазме достигается в течение 10 минут. Распределение ондансетрона одинаково при внутримышечном и внутривенном введении. После приема внутрь C_max ондансетрона в плазме крови достигается примерно через 1.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60%. Препарат подвергается метаболизму в печени. Связывание с белками плазмы составляет 70-76%. С мочой в неизмененном виде выделяется менее 5% препарата.

Как после приема внутрь, так и при парентеральном введении T_1/2 составляет около 3 ч, у пожилых больных может достигать 5 ч, а при выраженной печеночной недостаточности - 15-20 ч. При поражении почек (почечный клиренс меньше 15 мл/мин) T_1/2 увеличивается на 4-5 ч, но это увеличение не имеет клинического значения.

При беременности и в период грудного вскармливания эпоэтин бета применяют только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

В экспериментальных исследованиях тератогенного действия не выявлено.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и схемах.

При лечении анемии, ассоциированной с хроническим заболеванием почек, эпоэтин бета не следует назначать детям в возрасте до 2 лет.

У пожилых больных изменения дозировки не требуется.

На фоне терапии эпоэтином бета следует регулярно контролировать показатели тромбоцитов, гематокрита и гемоглобина.

Следует с осторожностью применять эпоэтин бета при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, эпилепсии, тромбоцитозе и хронической печеночной недостаточности.

Терапевтическая эффективность эпоэтина бета может уменьшиться при дефиците железа, фолиевой кислоты, витамина B₁₂.

Следует исключить дефицит железа до начала лечения эпоэтином бета, а также в течение всего периода терапии. При необходимости может быть назначена дополнительная терапия препаратами железа в соответствии с клиническими рекомендациями.

Эффективность лечения уменьшается при дефиците железа в организме, при инфекционных и воспалительных заболеваниях, гемолизе.

Нельзя полностью исключить возможность влияния эпоэтина бета на рост некоторых типов опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.

На фоне применения эпоэтина бета необходимо контролировать уровень АД, обращая внимание на возникновение или усиление необычных головных болей. При этом может потребоваться коррекция проводимой терапии или назначение антигипертензивных средств.

С осторожностью применяют при эпилепсии, тромбоцитозе, печеночной недостаточности, сосудистой недостаточности, при злокачественных новообразованиях; у пациентов с нефросклерозом, не получающим гемодиализ, поскольку возможно более быстрое ухудшение функции почек.

Решение о применении эпоэтина бета у пациентов с нефросклерозом, не получающих диализ, необходимо принимать индивидуально, так как нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек. В большинстве случаев одновременно с повышением гемоглобина снижается концентрация ферритина в сыворотке. Уровень ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если он составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа.

Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, также должны получать дополнительно адекватное количество железа до нормализации показателей ферритина.

У пациентов, у которых ранее при применении других селективных антагонистов 5НТ₃-рецепторов, наблюдались реакции повышенной чувствительности, при применении Лазарана ВМ также могут развиться аналогичные реакции.

Так как Лазаран ВМ замедляет моторику кишечника, больные с признаками кишечной непроходимости после применения препарата требуют особого наблюдения. Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться до использования максимально в лечение 24 ч при температуре 2-8°С.

Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или нормальном освещении.

При одновременном применении препаратов, влияющих на кроветворение (например, препаратов железа), может усиливаться стимулирующее действие эпоэтина бета.

Эпоэтин бета нельзя смешивать с растворами других лекарственных средств.

Так как ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с ферментативными индукторами P450 (CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, динитроген оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно, и другие гидантоины), рифампицин. толбутамид;
• с ингибиторами ферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол. макролидные антибиотики, антидепрессанты - ингибиторы МАО, хлорамфеникол, цимегидин, пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, дилтиазем, дисульфирам, вальпросвая кислота, вальпроат натрия, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, нерапамил,

Лазаран ВМ в концентрации 16-160 мкг/мл фармацевтически совместим и может вводиться через Y-образный инжектор в/в капельно совместно со следующими лекарственными средствами:

• циспластин (в концентрации до 0.48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• 5-фторурацил (в концентрации до 0.8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации могут вызвать выпадение в осадок Лазарана ВМ);
• карбоплатин (в концентрации 0.18-9.9 мг/мл в течение 10-60 мин);
• этопозид (в концентрации 0.14-0.25 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0.25-2.0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе от 0.1-1.0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон: возможно внутривенное введение 20 мг дексаметазона медленно, в течение 2-5 мин. Лекарственные средства можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона натрия фосфата могут составлять от 32 мкг до 2.5 мг/мл, Лазарана ВМ - от 8 мкг до 1 мг/мл.

В случаях предполагаемой передозировки показана симптоматическая терапия. При передозировке таблетками ондансетрона не рекомендуется применение ипекакуаны, так как маловероятно, что этот препарат будет эффективен в период антиэметического действия препарата. Специфический антидот не известен.