Верогалид ЕР 240 и Тизоптан

• артериальная гипертензия;
• профилактика приступов стенокардии (в т.ч. ангиоспастической);
• профилактика наджелудочковых тахиаритмий.

При лечении артериальной гипертензии препарат назначают в средней дозе 240-360 мг. Максимальная суточная доза - 360 мг.

Обычно назначают 240 мг 1 раз/сут утром, при необходимости 240 мг утром и 120 мг вечером с интервалом в 12 ч. Увеличение суточной дозы до 480 мг должно проводится только в стационаре.

Пациентам с нарушениями функции печени и почек, а также лицам пожилого возраста препарат назначают в более низкой начальной дозе (120 мг).

Для профилактики приступов стенокардии препарат назначают по 120 мг 1-2 раза/сут с интервалом в 12 ч. Максимальная суточная доза составляет 240 мг.

Для профилактики наджелудочковых тахиаритмий препарат назначают по 120 мг 1-2 раза/сут.

Препарат следует принимать во время приема пищи, таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая доза у взрослых (включая пациентов пожилого возраста) - 1 капля в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 1 раз/сут, утром или вечером.

Применять ежедневно в одно и то же время. Считается, что применение данной комбинации вечером является более эффективным для снижения внутриглазного давления, чем применение утром. Тем не менее, следует учитывать возможность следования выбранному режиму применения.

• выраженная брадикардия;
• артериальная гипотензия;
• кардиогенный шок;
• острая фаза осложненного инфаркта миокарда (с явлениями брадикардии, выраженной артериальной гипотензией, левожелудочковой недостаточностью);
• стеноз устья аорты;
• синдром Морганьи-Адамса-Стокса;
• AV-блокада II и III степени;
• синоатриальная блокада;
• синдром WPW (Вольфа-Паркинсона-Уайта);
• СССУ;
• дигиталисная интоксикация;
• в/в введение бета-адреноблокаторов в течение предыдущих 2 ч;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции печени, AV-блокаде I степени, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), мерцании/трепетании предсердий с синдромом WPW (риск возникновения желудочковой тахикардии).

Синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесенные эпизоды в анамнезе; тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия, СССУ, синоаурикулярная блокада, AV-блокада II и III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца; клинически выраженная сердечная недостаточность; кардиогенный шок; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Нарушения функции печени и почек (препарат недостаточно изучен у данной категории пациентов); наличие факторов риска возникновения отека макулы (например, при афакии, псевдофакии, разрыве задней капсулы хрусталика, а также при интраокулярной хирургии, окклюзии вен сетчатки, воспалительных заболеваниях глаз и диабетической ретинопатии); активное внутриглазное воспаление (например, увеит), т.к. возможно его усиление; ХОБЛ легкой и средней степени, и только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск; AV-блокада I степени из-за негативного воздействия на время внутрисердечной проводимости; заболевания роговицы, т.к. препарат может индуцировать синдром "сухого" глаза; сахарный диабет (нестабильного течения) и нарушение толерантности к глюкозе, поскольку входящий в состав препарата бета-адреноблокатор тимолол может маскировать признаки гипогликемии; воспалительные изменения глаз, неоваскулярная, воспалительная, закрытоугольная глаукома, врожденная глаукома (нет данных по изучению эффективности и безопасности).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, асистолия, AV-блокада II и III степени, брадиаритмическая форма мерцательной аритмии, артериальная гипотензия, развитие сердечной недостаточности, сердцебиение, тахикардия; редко - стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головокружение, заторможенность, головная боль, сонливость, чувство усталости, повышенная нервная возбудимость, парестезии; редко - обморок, тревожность, астения, депрессия, экстрапирамидные нарушения.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгии, артралгии.

Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, рвота, кишечная непроходимость, боль или чувство дискомфорта в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ; редко - диарея.

Аллергические реакции: экзантема, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны половой системы: в отдельных случаях - галакторея, импотенция, гинекомастия, которые носят обратимый характер и проходят после отмены препарата.

Прочие: приливы, периферические отеки; редко - увеличение массы тела; очень редко - агранулоцитоз, гиперплазия десен.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая признаки или симптомы аллергического дерматита, ангионевротический отек, аллергические реакции глаз.

Со стороны психики: частота неизвестна - бессонница, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперемия конъюнктивы; часто - точечный кератит, эрозия роговицы, ощущение жжения, зуд в глазах, ощущение покалывания в глазах, ощущение инородного тела, сухость глаз, покраснение век, боль в глазах, фотофобия, выделения из глаз, нарушение зрения, зуд кожи век, снижение остроты зрения, блефарит, отек век, раздражение слизистой оболочки глаз, повышенное слезоотделение, рост ресниц; нечасто - иридоциклит, отек конъюнктивы, болезненность век, астенопия, трихиаз, гиперпигментация радужки, углубление складки века, ретракция века; частота неизвестна - кистоидный макулярный отек, отек глаз, размытое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит; нечасто - диспноэ; частота неизвестна - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с существующим бронхоспастическим заболеванием), астма.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - пигментация кожи век, гирсутизм, гиперпигментация кожи (периокулярная); частота неизвестна - алопеция.

Прочие: частота неизвестна - утомление.

Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, препараты, содержащие данную комбинацию всасываются в системный кровоток.

Всасывание тимолола может вызывать нежелательные эффекты, характерные для бета-адреноблокаторов для системного применения. Количество системных нежелательных реакций после местного применения ниже, чем после системного применения.

Другие нежелательные реакции, которые наблюдались при применении каждого из компонентов (биматопроста или тимолола) и потенциально возможные в период лечения данной комбинацией представлены ниже.

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, включая анафилаксию.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия.

Нарушения психики: депрессия, потеря памяти.

Со стороны нервной системы: обмороки, острое нарушение мозгового кровообращения, усиление признаков и симптомов myasthenia gravis, парестезия, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, отслойка сосудистой оболочки (после оперативного лечения глаукомы), кератит, блефароспазм, кровоизлияние в сетчатку, увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада, остановка сердца, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, сердцебиение, отеки, снижение АД, повышение АД, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы: обострение бронхиальной астмы, обострение ХОБЛ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, рвота, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах.

Со стороны половых органов и молочной железы: половая дисфункция, снижение либидо.

Общие расстройства: астения.

Блокатор медленных кальциевых каналов. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.

Тормозит трансмембранный транспорт ионов кальция к сократительным волокнам гладкомышечных клеток. Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий и ОПСС). Блокада поступления ионов кальция в клетку приводит к снижению сократимости миокарда, уменьшению потребности миокарда в кислороде.

Верапамил оказывает сосудорасширяющее, гипотензивное, отрицательное ино- и хронотропное действие, снижает проводимость через AV-узел, удлиняет рефрактерный период, подавляет автоматизм синусового узла.

Развитие толерантности к верапамилу не наблюдается.

Комбинированное лекарственное средство для применения в офтальмологии. Биматопрост и тимолол снижают внутриглазное давление за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Биматопрост относится к синтетическим простамидам, по химической структуре сходен с простагландином F2-альфа (PGF2α). Биматопрост не оказывает влияния ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Гипотензивное действие биматопроста осуществляется за счет усиления оттока внутриглазной жидкости через трабекулу и по увеосклеральному пути глаза.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Всасывание

После приема препарата внутрь около 90% принятой дозы абсорбируется из ЖКТ. C_max составляет 80-400 нг/мл и достигается через 5-7 ч. Биодоступность составляет приблизительно 20% из-за интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови более 90%.

Проходит через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Быстро биотрансформируется в печени путем N-дезалкилирования и О-деметилирования с образованием нескольких метаболитов, из которых норверапамил является фармакологически активным. Накопление верапамила и его метаболитов обеспечивает усиление действия при курсовом лечении.

Выведение

T_1/2 составляет 11 ч. Выводится, в основном, с мочой и около 25% - с желчью.

Системная абсорбция комбинации биматопрост+тимолол минимальна, не отличается как при комбинированном лечении, так и при инстилляции каждого из компонентов в отдельности.

В исследованиях in vitro показано, что биматопрост проникает в радужную оболочку глаза и склеру. При инстилляции 0.03% раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза 1 раз/сут в течение 2 недель C_max биматопроста в плазме крови достигается в течение 10 мин после применения, и в течение 1.5 ч концентрация в плазме крови снижается до нижнего предела определения (0.025 нг/мл). Средние значения С_max и AUC_0-24ч биматопроста были близки на 7 и 14 день применения и составляли 0.08 нг/мл и 0.09 нг×ч/мл соответственно, указывая на то, что C_ss биматопроста достигается в течение первой недели применения. Биматопрост умеренно распределяется в тканях, системный V_d при достижении C_ss препарата составляет 0.67 л/кг. Биматопрост находится преимущественно в плазме крови. Связывание биматопроста с белками плазмы крови составляет приблизительно 88%. Биматопрост подвергается окислению, N-деэтилированию и глюкуронированию с образованием различных метаболитов. Биматопрост выводится преимущественно почками. Около 67% препарата, введенного в/в здоровым добровольцам, выводилось почками, а 25% - через кишечник. Т_1/2 биматопроста, определенный после его в/в введения, составил приблизительно 45 мин; а общий клиренс - 1.5 л/ч/кг.

У пациентов, которым проводилось хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0.5% раствора, С_max тимолола во внутриглазной жидкости через 1 ч составила 898 нг/мл. Некоторое количество тимолола попадает в системный кровоток. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Тимолол, попавший в системный кровоток, подвергается метаболизму в печени. Т_1/2 тимолола составляет около 4-6 ч. Часть тимолола, подвергшегося метаболизму в печени, выводится через кишечник, а другая его часть и метаболиты выводятся почками.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно лишь в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка.

В случае применения препаратов, содержащих данную комбинацию, вплоть до родов необходимо наблюдение за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность тимолола при применении в дозах, значительно превышающих назначаемые в клинической практике. Поэтому не следует применять препараты, содержащие данную комбинацию, за исключением случаев особой необходимости.

Бета-адреноблокаторы выделяются с грудным молоком. Однако при применении тимолола в виде глазных капель в терапевтических дозах маловероятно развитие клинических симптомов у детей, ввиду отсутствия достаточного количества активного вещества в грудном молоке.

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко у человека, но установлено, что он содержится в молоке лактирующих крыс. Не следует применять у женщин в период грудного вскармливания.

Перед применением препарата необходимо предварительно компенсировать сердечную недостаточность.

Для повышения АД при гипертрофической кардиомиопатии следует назначать альфа-адреномиметики (фенилэфрин), не следует применять изопротеренол и эпинефрин.

Внезапное прекращение лечения не рекомендуется.

При лечении следует контролировать функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, уровень глюкозы и электролитов в плазме крови, ОЦК и количество выделяемой мочи.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как ИБС, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и при проведении антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторами необходимо оценить целесообразность терапии комбинацией биматопрост+тимолол, следует рассмотреть применение других препаратов. Необходим контроль состояния пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями для наблюдения за признаками ухудшения этих болезней и нежелательных реакций.

Сообщалось о реакциях со стороны органов дыхания, включая смертельные исходы вследствие бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой, после применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии, гипертиреоза.

Тимолол может оказать влияние на внутриглазное давление или усилить действие системных бета-адреноблокаторов у пациентов, уже получающих бета-адреноблокатор для системного применения. Рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами. Не рекомендуется одновременное назначение двух бета-адреноблокаторов для местного применения.

У пациентов с атопическими проявлениями в анамнезе и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены дозы эпинефрина (адреналина), которые обычно применяются для купирования анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективны.

Сообщалось о случаях хориоидальной отслойки при применении терапии, снижающей приток внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрационной хирургии.

Офтальмологические препараты с бета-адреноблокирующим действием могут подавлять системные эффекты бета-агонистов, например, эпинефрина (адреналина). Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении пациентом тимолола.

До начала лечения пациентов необходимо информировать о возможном росте ресниц, усилении пигментации кожи век и пигментации радужной оболочки глаз, поскольку эти побочные эффекты установлены в ходе исследований биматопроста и фиксированной комбинации биматопрост+тимолол. Некоторые изменения могут оказаться постоянными, могут сопровождаться возникновением различий между глазами, если инстилляции препарата проводили только в один глаз.

Усиление пигментации радужной оболочки глаза обусловлено усилением продукции меланоцитов, а не просто увеличением их количества.

Длительность развития эффекта усиления пигментации радужной оболочки неизвестна. Изменение цвета радужной оболочки глаза, наблюдаемое при применении биматопроста, может быть невыраженным в период от нескольких месяцев до нескольких лет.

Сообщалось, что пигментация периорбитальной области у некоторых пациентов носит обратимый характер.

Возможно изменение рефракции (вследствие отмены терапии миотическими средствами в отдельных случаях).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Возможно преходящее ухудшение зрения после закапывания, поэтому пациент должен подождать до полного восстановления зрения, прежде чем приступить к управлению транспортными средствами и механизмами.

При одновременном назначении препарата Верогалид ЕР 240 с карбамазепином происходит усиление действия последнего и повышается риск возникновения побочных эффектов в виде токсических поражений нервной системы.

Одновременное применение с рифампицином или фенобарбиталом приводит к уменьшению эффективности Верогалида ЕР 240.

Циметидин усиливает действие Верогалида ЕР 240, т.к. увеличивает биодоступность верапамила на 40-50% (за счет снижения печеночного метаболизма), в связи с чем может возникнуть необходимость в снижении дозы последнего.

Никотин, ускоряя метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, что приводит к уменьшению выраженности антиангинального, гипотензивного и антиаритмического действия.

При одновременном применении с ингаляционными анестетиками повышается риск развития брадикардии, AV-блокады, сердечной недостаточности.

Сочетанное применение Верогалида ЕР 240 с другими антигипертензивными препаратами приводит к усилению их действия.

Комбинация Верогалида ЕР 240 с бета-адреноблокаторами может привести к потенцированию отрицательного инотропного эффекта, повышению риска развития нарушений AV-проводимости, брадикардии.

При одновременном приеме Верогалида ЕР 240 с дигоксином, теофиллином, циклоспорином и хинидином происходит повышение их концентрации в крови.

Назначение Верогалида ЕР 240 пациентам, длительно получающим препараты лития, может привести к снижению концентрации лития в сыворотке крови.

При одновременном применении с гиполипидемическими средствами: с аторвастатином - повышение уровня аторвастатина в сыворотке крови, с ловастатином - повышение уровня аторвастатина в сыворотке крови, с симвастатином - увеличение AUC симвастатина приблизительно в 2.6 раза и C_max симвастатина в 4.6 раза.

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует начинать возможно в более низких дозах, которые постепенно увеличивают. Если необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо пересмотреть их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие наименее вероятно.

При одновременном применении с алмотриптаном возможно увеличение AUC приблизительно на 20% и C_max алмотриптана приблизительно на 24%.

При одновременном приеме грейпфрутового сока возможно увеличение AUC и C_max верапамила.

При одновременном применении со зверобоем продырявленным возможно уменьшение AUC верапамила с соответствующим снижением C_max.

При одновременном применении с доксорубициным уменьшается T_1/2 доксорубицина (приблизительно на 27%) и C_max (приблизительно на 38%). У пациентов с прогрессирующими новообразованиями верапамил не влияет на уровень или клиренс доксорубицина. У больных с мелкоклеточным раком легких верапамил уменьшает T_1/2 и C_max доксорубицина.

При одновременном применении с глибуридом возможно увеличение C_max глибурида (приблизительно на 28%) и AUC (приблизительно на 26%).

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно увеличение кровоточивости.

Возможно потенцирование эффектов совместного применения офтальмологических растворов бета-адреноблокаторов и принимаемых внутрь блокаторов медленных кальциевых каналов, гуанетидина, бета-адреноблокаторов, парасимпатомиметиков, антиаритмических препаратов (включая амиодарон) и сердечных гликозидов, что проявлялось снижением АД и/или выраженной брадикардией.

Сообщалось о потенцировании системных эффектов бета-адреноблокаторов (например, снижение ЧСС, депрессия) при совместном применении тимолола с ингибиторами CYP2D6 (хинидином, флуоксетином, пароксетином).

Периодически сообщалось о случаях мидриаза при одновременном применении офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрина).

Пациенты, применяющие препарат, содержащий данную комбинацию, с другими аналогами простагландинов должны находиться под наблюдением для контроля изменения внутриглазного давления.

Симптомы: выраженная брадикардия, AV-блокада, выраженная артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, шок, асистолия, синоатриальная блокада.

Лечение: промывание желудка рекомендуется во всех случаях, если с момента приема препарата прошло не более 12 ч, а также в более поздние сроки при сниженной моторике ЖКТ (отсутствие кишечных шумов при аускультации). Проводят симптоматическое лечение. При нарушениях ритма сердца - в/в изопреналин, норэпинефрин, атропин, 10% раствор кальция глюконата (10-20 мл), искусственный водитель ритма; в/в инфузия плазмозамещающих растворов. Гемодиализ неэффективен. Для повышения АД у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией не следует применять изопреналин и норэпинефрин.