Верокутан и Ирнокам

Для приема внутрь: тяжелые формы узелково-кистозных акне, особенно с локализацией на туловище.

Для ректального применения: тяжелые рецидивирующие формы угрей, сыпи с сопутствующим себорейным процессом.

Для наружного применения: папуло-пустулезные угри, себорея, розовые угри, периоральный дерматит.

Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

• в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• в качестве монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

Для приема внутрь начальная доза - 500 мкг/кг/сут; максимальная суточная доза применяется ограниченное время и составляет 1 мг/кг; поддерживающая доза - 0.1-1мг/кг/сут; длительность лечения - 16 недель, повторный курс проводят с интервалом 8 дней. Принимают во время еды в 1 или несколько приемов.

Ректально - 0.5-1 мг/кг 1 раз/сут на ночь (в положении лежа); курс лечения - 8-12 недель, интервалы между курсами - 1-2 месяца.

Мазь наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза/сут. Длительность лечения - 4-6 недель.

Препарат предназначен только для взрослых.

Ирнокам вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии Ирнокам назначают в дозе 350 мг/м² каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза Ирнокама составляет:

• с 5-фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении - 80 мг/м²;
• при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м²;
• в комбинации со струйным введением 5-фторурацила и кальция фолината - 125 мг/м² еженедельно.

Дозы и режим введения 5-фторурацила и фолината кальция подробно описаны в специальной литературе.

Введение Ирнокама не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели.

При развитии на фоне лечения выраженного угнетения костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов <500/мкл, и/или количество лейкоцитов <1000/мкл, и/или количество тромбоцитов <100 000/мкл), фебрильной нейтропении (количество нейтрофилов ≤1000/мкл крови в сочетании с повышением температуры тела более 38°С), инфекционных осложнений, тяжелой диареи или другой негематологической токсичности 3-4 степени последующие дозы Ирнокама и при необходимости 5-фторурацила следует снизить на 15-20%.

У пациентов с нарушениями функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем ВГН не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза - лечение Ирнокамом следует прекратить.

При нарушениях функции почек Ирнокам назначать не рекомендуется, т.к. данные по применению иринотекана у этой категории пациентов отсутствуют.

Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

Правила приготовления раствора для инфузий

Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 0.5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. Перед введением раствор следует визуально осмотреть на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор Ирнокама может быть использован в случае хранения при комнатной температуре, в течение 12 ч (включая время инфузий); в случае хранения при температуре 2-8°С - в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

Беременность, установленная и планируемая, лактация, повышенная чувствительность к изотретиноину, одновременное применение антибиотиков группы тетрациклина.

Для приема внутрь: тяжелые нарушения функции печени и/или почек, гипервитаминоз А, значительно повышенный уровень липидов в плазме крови, новообразования.

Для ректального применения - заболевания прямой кишки.

• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий более чем в 1.5 раза ВГН;
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ >2;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют);
• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при лучевой терапии (в анамнезе) на область брюшной полости или таза, при лейкоцитозе; пациентам женского пола (повышается риск развития диареи).

Дерматологические реакции: сухость слизистых оболочек, кожная сыпь, дерматит, зуд, хейлит, эритема (особенно на лице), потливость, ладонно-подошвенное шелушение, паронихии, дистрофия ногтей, усиленное разрастание грануляционной ткани в пораженной области; редко - истончение волос, васкулит, фоточувствительность.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, светобоязнь, снижение ночного зрения, помутнение роговицы, ослабление слуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль; редко - депрессия, судорожные припадки, склонность к суициду; в единичных случаях - внутричерепная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота; редко - колит, кровотечения из ЖКТ, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз; в единичных случаях - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, изменение количества тромбоцитов, повышение СОЭ.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации ТГ, глюкозы.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах и суставах; редко - гиперостозы.

Прочие: носовое кровотечение.

При ректальном и наружном применении: на 1-2 неделе лечения возможно появление новых высыпаний, зуда, отечности и покраснения кожи.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения наблюдается в среднем у 80% больных, в т.ч. у половины из них отмечается снижение нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл. Восстановление числа нейтрофилов обычно наблюдается через 7-20 дней от начала лечения. Анемия различной степени тяжести встречается в среднем у 60% больных, тромбоцитопения - у 7% пациентов. Описан один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварительной системы: поздняя диарея, возникающая более чем через 24 ч (в среднем через 5 дней) после введения препарата, является ограничивающим дозу токсическим проявлением и наблюдается приблизительно у 87% пациентов, при этом тяжелой степени - у 38%. Тошнота и рвота возникают обычно в первый день введения или спустя 24 ч у 85% пациентов. Сообщалось о развитии обезвоживания на фоне рвоты и диареи, очень редко с развитием почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности. Возможны боли в животе, анорексия, мукозиты, запор.

Острый холинергический синдром: наблюдается у 9% больных в течение первых 24 ч после введения препарата и проявляется диареей, болями в животе, усиленным потоотделением, миозом, расстройством зрения, слезотечением, слюнотечением, снижением АД, головокружением, ознобом и общим недомоганием.

Со стороны ЦНС: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: одышка, алопеция, повышение температуры тела, местные реакции.

Противоопухолевый препарат, алкалоид, полусинтетическое производное камптотецина. Является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. Действие препарата связано с присутствием как иринотекана, так и его активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.

После приема внутрь изотретиноин абсорбируется из ЖКТ, абсорбция может увеличиваться при приеме с пищей. C_max в плазме крови достигается через 1-4 ч после приема внутрь.

Биодоступность при приеме внутрь низкая, что может быть обусловлено пристеночным метаболизмом в кишечной стенке и эффектом "первого прохождения" через печень.

Изотретиноин в высокой степени связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени с образованием главного метаболита 4-оксо-изотретиноина, также происходит некоторая изомеризация изотретиноина в третиноин.

Изотретиноин, третиноин и его метаболиты подвергаются энтерогепатической рециркуляции.

Конечный T_1/2 третиноина составляет 10-20 ч. Эквивалентное количество определяется в кале, главным образом в неизмененном виде, и в моче в форме метаболитов.

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.

Распределение, метаболизм

C_max иринотекана и SN -38 в плазме крови достигались к концу в/в инфузии в рекомендуемой дозе 350 мг/м².

Связывание с белками плазмы крови иринотекана составляет приблизительно 65%, метаболита SN-38 - 95%.

Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное.

Метаболизируется, в основном, в печени под влиянием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38.

Выведение

Средний T_1/2 препарата в первой фазе составляет 12 мин, во второй фазе – 2.5 ч, в конечной фазе – 14.2 ч.

С мочой в течение 24 ч выводится в среднем 20% неизмененного вещества и 0.25% - в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Изотретиноин оказывает выраженное тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказан при установленной и планируемой беременности.

Противопоказан в период лактации.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время лечения Ирнокамом и, по крайней мере, в течение 3 мес после прекращения терапии, должны применяться надежные меры контрацепции.

Противопоказан в детском возрасте.

Ректально и наружно применяют с осторожностью при заболеваниях печени, почек, хроническом панкреатите, декомпенсации сердечной деятельности, хронических интоксикациях (в т.ч. алкогольной).

При ректальном и наружном применении при резко выраженной реакции обострения (на 1-2-й неделе лечения) рекомендуется отменить лечение на несколько дней до ее стихания, затем терапию можно возобновить.

При приеме внутрь необходим регулярный контроль функции печени и уровня липидов в плазме крови до лечения, через 1 мес после начала терапии, а затем каждые 3 мес.

При сахарном диабете, ожирении, алкоголизме или нарушениях липидного обмена рекомендуется более частый контроль лабораторных показателей. При сахарном диабете или подозрении на него необходимо строго контролировать уровень глюкозы в плазме.

При длительном применении возможно развитие симптомов хронического гипервитаминоза А.

В период лечения или в течение некоторого времени после его окончания нельзя быть донорами для женщин детородного возраста.

На фоне терапии пациентам не следует назначать УФ-терапию, больные должны избегать прямого воздействия солнечного излучения.

В процессе лечения может возникать непереносимость контактных линз.

Безопасность применения у детей и пациентов препубертатного возраста не установлена.

Следует избегать одновременного применения изотретиноина и производных 19-нортестостерона, особенно у пациентов с гинекологическими/эндокринологическими заболеваниями.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, обладающих кератолитическими или эксфолиативными свойствами (в т.ч. других ретиноидов), а также прогестерона в микродозах (включая препараты мини-пилли).

Лечение Ирнокамом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих Ирнокам , необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.

Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата, обычно отмечается не ранее 24 ч после введения Ирнокама (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг в первый прием и затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован в отделение интенсивной терапии для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь.

При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл) в дополнение к противодиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначают антибиотики широкого спектра действия.

Лоперамид не следует назначать профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений Ирнокама.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38°С и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Острый холинергический синдром, обычно возникающий во время введения препарата или в первые 24 ч после введения, быстро и эффективно купируется п/к введением 0.25 мг атропина (соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой).

Лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, в связи с чем Ирнокам нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

При попадании раствора Ирнокама или инфузионного раствора на кожу или слизистые оболочки кожу следует немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки - просто водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Ирнокамом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Действие изотретиноина ослабляется при одновременном применении прогестерона в микродозах.

При одновременном применении изотретиноина и витамина А возможно усиление токсических эффектов.

При одновременном применении изотретиноина и антибиотиков группы аминогликозидов существует риск развития внутричерепной гипертензии.

Т.к. иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при совместном применении с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

Ирнокам не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

5-фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Симптомы: возможны нейтропения и диарея.

Лечение: проведение симптоматической терапии. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Специфический антидот к иринотекану не известен.