Верокутан и Тафинлар Комбо

Для приема внутрь: тяжелые формы узелково-кистозных акне, особенно с локализацией на туловище.

Для ректального применения: тяжелые рецидивирующие формы угрей, сыпи с сопутствующим себорейным процессом.

Для наружного применения: папуло-пустулезные угри, себорея, розовые угри, периоральный дерматит.

Лечение пациентов с нерезектабельной или метастической меланомой с мутацией гена BRAFV600.

Лечение пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAFV600.

Для приема внутрь начальная доза - 500 мкг/кг/сут; максимальная суточная доза применяется ограниченное время и составляет 1 мг/кг; поддерживающая доза - 0.1-1мг/кг/сут; длительность лечения - 16 недель, повторный курс проводят с интервалом 8 дней. Принимают во время еды в 1 или несколько приемов.

Ректально - 0.5-1 мг/кг 1 раз/сут на ночь (в положении лежа); курс лечения - 8-12 недель, интервалы между курсами - 1-2 месяца.

Мазь наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза/сут. Длительность лечения - 4-6 недель.

Терапию дабрафенибом и траметинибом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Принимают внутрь.

Перед началом применения дабрафениба и траметиниба необходимо получить подтверждение мутации гена BRAFV600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Дабрафениб: рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

Траметиниб: рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг внутрь 1 раз/сут.

Беременность, установленная и планируемая, лактация, повышенная чувствительность к изотретиноину, одновременное применение антибиотиков группы тетрациклина.

Для приема внутрь: тяжелые нарушения функции печени и/или почек, гипервитаминоз А, значительно повышенный уровень липидов в плазме крови, новообразования.

Для ректального применения - заболевания прямой кишки.

Окклюзия вен сетчатки; меланома или немелкоклеточный рак легкого с "диким" типом гена BRAF; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дабрафенибу, траметинибу.

С осторожностью

Нарушения функции печени средней и тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени, у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, у пациентов с факторами риска развития перфорации органов ЖКТ (в т.ч. с указанием в анамнезе на дивертикулит; метастазы в органы ЖКТ); при применении с мощными ингибиторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратам ОАТВ1В1 или OATP1В3.

Дерматологические реакции: сухость слизистых оболочек, кожная сыпь, дерматит, зуд, хейлит, эритема (особенно на лице), потливость, ладонно-подошвенное шелушение, паронихии, дистрофия ногтей, усиленное разрастание грануляционной ткани в пораженной области; редко - истончение волос, васкулит, фоточувствительность.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, светобоязнь, снижение ночного зрения, помутнение роговицы, ослабление слуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль; редко - депрессия, судорожные припадки, склонность к суициду; в единичных случаях - внутричерепная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота; редко - колит, кровотечения из ЖКТ, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз; в единичных случаях - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, изменение количества тромбоцитов, повышение СОЭ.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации ТГ, глюкозы.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах и суставах; редко - гиперостозы.

Прочие: носовое кровотечение.

При ректальном и наружном применении: на 1-2 неделе лечения возможно появление новых высыпаний, зуда, отечности и покраснения кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - целлюлит, панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Новообразования: часто - плоскоклеточный рак кожи, включая рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантому, папиллома (в т.ч. папиллома кожи), себорейный кератоз; нечасто - акрохордон (мягкая бородавка), новый участок первичной меланомы.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - ухудшение аппетита; часто - обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушение зрения; нечасто - хориоретинопатия, увеит, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение; часто - артериальная гипотензия, лимфатический отек, снижение фракции выброса; нечасто - брадикардия; частота неизвестна - миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, стоматит; нечасто - панкреатит, перфорация ЖКТ, колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, кожный зуд, кожная сыпь, эритема, акнеформный дерматит; часто - актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, панникулит, реакции фотосенсибилизации, поверхностные трещины на коже.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность; нечасто - нефрит.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения; часто - воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица.

Результаты лабораторных исследований: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, КФК.

Комбинированное лекарственное средство.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V600K и BRAF^V600D составляют 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль соответственно. В биохимических исследованиях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAFи BRAF "дикого" типа со значением IC₅₀ 5.0 нмоль и 3.2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAFV600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo.

Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню.

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAFV600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAFV600.

Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAFV600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легких.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERKи Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Дабрафениб+траметиниб. Поскольку применение дабрафениба в комбинации с траметинибом обеспечивает ингибирование двух киназ в данном сигнальном пути, B-Raf и МЕК, комбинированная терапия обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутацией гена BRAFV600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAFV600.

После приема внутрь изотретиноин абсорбируется из ЖКТ, абсорбция может увеличиваться при приеме с пищей. C_max в плазме крови достигается через 1-4 ч после приема внутрь.

Биодоступность при приеме внутрь низкая, что может быть обусловлено пристеночным метаболизмом в кишечной стенке и эффектом "первого прохождения" через печень.

Изотретиноин в высокой степени связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени с образованием главного метаболита 4-оксо-изотретиноина, также происходит некоторая изомеризация изотретиноина в третиноин.

Изотретиноин, третиноин и его метаболиты подвергаются энтерогепатической рециркуляции.

Конечный T_1/2 третиноина составляет 10-20 ч. Эквивалентное количество определяется в кале, главным образом в неизмененном виде, и в моче в форме метаболитов.

Дабрафениб

C_max дабрафениба в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2 ч. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (C_max и AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза/сут увеличение экспозиции менее пропорционально дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 /день 1 составило 0.73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза/сут среднее геометрическое C_max, AUQ_0-t) и концентрация перед приемом дозы составили 1478 нг/мл, 4341 нг×ч/мл и 26 нг/мл соответственно. При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается: C_max и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Связывание дабрафениба с белками плазмы крови составляет 99.7%. Кажущийся V_d составляет 70.3 л. V_d в равновесном состоянии после в/в введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 неизмененного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21-22 ч). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Конечный T_1/2 дабрафениба после в/в введения микродозы составляет 2.6 ч. Конечный T_1/2 дабрафениба после приема внутрь составляет 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после в/в введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза/сут клиренс дабрафениба составляет 17.0 л/ч после однократного применения и 34.4 л/ч через 2 недели. Выводится преимущественно через кишечник - 71%, почками - 23%.

Траметиниб

Медиана времени достижения C_max после приема внутрь составляет 1.5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после в/в введения. Увеличение экспозиции траметиниба (C_max и AUC) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг/сут средние геометрические значения C_max, AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22.2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12.1 нг/мл соответственно, с низким отношением C_max к минимальной концентрации (1.8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение C_max и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак. Связывание траметиниба с белками плазмы составляет 97.4%. После в/в введения микродозы (5 мкг) V_d траметиниба составляет 1060 л.

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацетилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е. карбоксилэстераза lb, 1с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6.0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз/сут. Средний показатель конечного T_1/2 составляет 127 ч (5.3 дня) после применения однократной дозы. C_ss достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3.21 л/ч.

После приема внутрь однократной дозы [¹⁴С]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с длительным T_1/2. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80% радиоактивности обнаружено в кале) и в небольшой степени почками (<19%). Неизмененное соединение составляло менее 0.1% выведенной почками дозы.

Дабрафениб+траметиниб

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза/сут одновременно с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%. Данные изменения C_max и AUC не являются клинически значимыми.

Изотретиноин оказывает выраженное тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказан при установленной и планируемой беременности.

Противопоказан в период лактации.

Ректально и наружно применяют с осторожностью при заболеваниях печени, почек, хроническом панкреатите, декомпенсации сердечной деятельности, хронических интоксикациях (в т.ч. алкогольной).

При ректальном и наружном применении при резко выраженной реакции обострения (на 1-2-й неделе лечения) рекомендуется отменить лечение на несколько дней до ее стихания, затем терапию можно возобновить.

При приеме внутрь необходим регулярный контроль функции печени и уровня липидов в плазме крови до лечения, через 1 мес после начала терапии, а затем каждые 3 мес.

При сахарном диабете, ожирении, алкоголизме или нарушениях липидного обмена рекомендуется более частый контроль лабораторных показателей. При сахарном диабете или подозрении на него необходимо строго контролировать уровень глюкозы в плазме.

При длительном применении возможно развитие симптомов хронического гипервитаминоза А.

В период лечения или в течение некоторого времени после его окончания нельзя быть донорами для женщин детородного возраста.

На фоне терапии пациентам не следует назначать УФ-терапию, больные должны избегать прямого воздействия солнечного излучения.

В процессе лечения может возникать непереносимость контактных линз.

Безопасность применения у детей и пациентов препубертатного возраста не установлена.

Следует избегать одновременного применения изотретиноина и производных 19-нортестостерона, особенно у пациентов с гинекологическими/эндокринологическими заболеваниями.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, обладающих кератолитическими или эксфолиативными свойствами (в т.ч. других ретиноидов), а также прогестерона в микродозах (включая препараты мини-пилли).

Безопасность и эффективность у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600 не изучена.

Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Следует контролировать состояние пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии дабрафенибом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита. При появлении симптомов колита или перфорации органов ЖКТ пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

Перед началом лечения следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию данной комбинацией, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

При лечении дабрафенибом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов на предмет признаков гемолитической анемии.

У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения по клиническим показаниям.

Следует контролировать АД перед началом терапии и далее во время лечения, при необходимости следует назначать антигипертензивную терапию.

При подтверждении диагноза интерстициальная болезнь легких или пневмонит, связанных с приемом данной комбинации, лечение следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба и траметиниба.

Действие изотретиноина ослабляется при одновременном применении прогестерона в микродозах.

При одновременном применении изотретиноина и витамина А возможно усиление токсических эффектов.

При одновременном применении изотретиноина и антибиотиков группы аминогликозидов существует риск развития внутричерепной гипертензии.

Дабрафениб

По данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4.

Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты.

По данным фармакокинетического исследования отмечено увеличение C_max и AUC дабрафениба на 33% и 71% соответственно при одновременном повторном применении его с кетоконазолом (ингибитором изофермента CYP2C8). Кроме того, отмечено увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба соответственно на 82% и 68%, при этом происходило уменьшение AUC карбоксидабрафениба на 16%. Одновременное применение гемфиброзила приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47% при повторном применении последнего без соответствующего изменения концентрации его метаболитов. При одновременном повторном применении с рифампицином (индуктором изоферментов CYP3A4/CYP2C8) отмечено уменьшение фармакокинетических параметров дабрафениба, C_max (27%) и AUC (34%). При этом не отмечено значимых изменений AUC гидроксидабрафениба, зарегистрировано увеличение AUC карбоксидабрафениба на 73% и уменьшение AUC дезметилдабрафениба на 30%.

Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом.

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СYР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp).

Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.

Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной.

Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, метадон); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); ГКС (например, дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно путем деацетилирования, по всей вероятности, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболическое взаимодействие.