Верошпилактон и Эксхол

• эссенциальная гипертензия (в составе комбинированной терапии);
• отечный синдром при хронической сердечной недостаточности (может применяться в монотерапии и в комбинации со стандартной терапией);
• состояния, при которых может обнаруживаться вторичный гиперальдостеронизм, включая цирроз печени, сопровождающийся асцитом и/или отеками, нефротический синдром, а также другие состояния, сопровождающиеся отеками;
• гипокалиемия/гипомагниемия (в качестве вспомогательного средства для ее профилактики во время лечения диуретиками и при невозможности применения других способов коррекции содержания калия);
• первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна) - для короткого предоперационного курса лечения;
• для установления диагноза первичного гиперальдостеронизма.

Внутрь.

Эссенциальная гипертензия

Суточная доза для взрослых обычно составляет 50-100 мг однократно и может быть увеличена до 200 мг, при этом увеличивать дозу следует постепенно, 1 раз в 2 недели. Чтобы добиться адекватного ответа на терапию, препарат необходимо принимать не менее 2 недель. При необходимости проводят корректировку дозы.

Идиопатический гиперальдостеронизм

Назначают в дозе 100-400 мг/сут.

Выраженный гиперальдостеронизм и гипокалиемия

Назначают 300 мг/сут (максимально 400 мг/сут) за 2-3 приема, при улучшении состояния дозу постепенно снижают до 25 мг/сут.

Гипокалиемия и/или гипомагниемия

При гипокалиемии и/или гипомагниемии, вызванных терапией диуретиками, препарат назначают в дозе 25-100 мг/сут, однократно или в несколько приемов. Максимальная суточная доза 400 мг, если препараты калия для приема внутрь или другие методы восполнения его дефицита неэффективны.

Диагностика и лечение первичного гиперальдостеронизма

В качестве диагностического средства при коротком диагностическом тесте: в течение 4 дней по 400 мг/сут, распределив на несколько приемов в день. При увеличении концентрации калия в крови во время приема препарата и снижении после отмены его можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

При длительном диагностическом тесте: в той же дозе в течение 3-4 недель. При достижении коррекции гипокалиемии и артериальной гипертензии можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

Короткий курс предоперационной терапии первичного гиперальдостеронизма

После того как диагноз гиперальдостеронизма установлен с помощью более точных диагностических методов, Верошпилактон следует принимать по 100-400 мг/сут, разделив на 1-4 приема в течение всего периода подготовки к хирургической операции. Если операция не показана, то препарат Верошпилактон применяется для проведения длительной поддерживающей терапии, при этом используется наименьшая эффективная доза, которая подбирается индивидуально для каждого пациента.

Отеки на фоне нефротического синдрома

Суточная доза для взрослых обычно составляет 100-200 мг/сут. Не выявлено влияния спиронолактона на основной патологический процесс, и потому применение данного препарата рекомендуется только в тех случаях, когда другие виды терапии оказываются неэффективны.

Отечный синдром на фоне хронической сердечной недостаточности

Ежедневно, в течение 5 дней, по 100-200 мг/сут в 2-3 приема, в комбинации с "петлевым" или тиазидным диуретиком. В зависимости от эффекта суточную дозу уменьшают до 25 мг. Поддерживающая доза подбирается индивидуально. Максимальная доза 200 мг/сут.

Отеки на фоне цирроза печени

Если в моче соотношение ионов натрия и калия (Na⁺/K⁺) превышает 1.0, то суточная доза для взрослых обычно равна 100 мг. Если соотношение меньше 1.0, то суточная доза для взрослых обычно составляет 200-400 мг. Поддерживающая доза подбирается индивидуально.

Отеки у детей

Начальная доза у детей старше 3 лет составляет 1-3.3 мг/кг массы тела или 30-90 мг/м²/сут в 1-4 приема. Через 5 дней дозу корректируют и при необходимости увеличивают в 3 раза по сравнению с первоначальной.

Внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Растворение холестериновых камней желчного пузыря

Рекомендованная доза препарата Эксхол составляет 10 мг/кг массы тела в сутки.

Вся суточная доза принимается однократно на ночь. Курс лечения - 6 -12 месяцев. Для профилактики повторного образования камней рекомендуется прием препарата в течение еще нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

По 250 мг/сут, перед сном. Курс лечения - от 10-14 дней до 6 месяцев, при необходимости - до 2 лет.

Симптоматическое лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет 10-15 мг/кг/сут (при необходимости - до 20 мг/кг) в 2-3 приема в первые 3 месяца лечения. После улучшения "печеночных" показателей суточную дозу можно применять 1 раз вечером. Продолжительность курса лечения не ограничена. В редких случаях в начале могут ухудшиться клинические симптомы (участится зуд). В этом случае следует уменьшить суточную дозу, а далее постепенно повышать дозировку (еженедельно увеличивая суточную дозу) до тех пор, пока не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

При хронических гепатитах различного генеза, неалкогольном стеатогепатите, алкогольной болезни печени препарат Эксхол назначают суточной дозе 10-15 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела в 2-3 приема, непрерывно в течение длительного времени (6-12 месяцев и более).

При первичном склерозирующем холангите и кистозном фиброзе (муковисцидозе)

При первичном склерозирующем холангите: 12-15 мг/кг/сут (до 20 мг/кг) массы тела в сутки 2-3 приема. Длительность применения - от 6 месяцев до нескольких лет.

При кистозном фиброзе (муковисцидозе): по 20-30 мг/кг/сут в 2-3 приема. Длительность применения - от 6 месяцев до нескольких лет.

При дискинезии желчевыводящих путей

Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

При невозможности выполнения режима дозирования рекомендуется использовать лекарственную форму капсулы, Эксхол, 250 мг.

Детям старше 3 лет урсодезоксихолевую кислоту назначают индивидуально, из расчета 10-20 мг/кг/сут.

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
• болезнь Аддисона;
• гиперкалиемия;
• гипонатриемия;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• анурия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (для твердой лекарственной формы);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. в состав препарата входит лактозы моногидрат).

С осторожностью: гиперкальциемия, метаболический ацидоз, AV-блокада (гиперкалиемия способствует ее усилению); сахарный диабет (при подтвержденной или предполагаемой хронической почечной недостаточности); диабетическая нефропатия; хирургические вмешательства, при проведении анестезии; прием лекарственных средств, вызывающих гинекомастию; местная и общая анестезия; пожилой возраст; нарушение менструального цикла, увеличение молочных желез; печеночная недостаточность, цирроз печени.

Повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте и другим желчным кислотам; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни, нарушение сократительной способности желчного пузыря, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков, и кишечника, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная и/или почечная недостаточность, окклюзия желчевыводящих путей (окклюзия общего желчного протока или пузырного протока), частые эпизоды желчной колики; неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:тошнота, рвота, диарея, изъязвления и кровотечения из ЖКТ, гастрит, кишечная колика, боль в животе, запор.

Со стороны печени: нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: атаксия, заторможенность, головокружение, головная боль, сонливость, летаргия, спутанность сознания, мышечный спазм.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластоз.

Со стороны лабораторных показателей: гиперурикемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, нарушение водно-электролитного баланса (гиперкалиемия, гипонатриемия) и кислотно-основного состояния (метаболический гиперхлоремический ацидоз или алкалоз).

Со стороны эндокринной системы: огрубение голоса, у мужчин - гинекомастия (вероятность развития зависит от дозы, длительности лечения и обычно носит обратимый характер, и после отмены препарата исчезает, и лишь в редких случаях грудная железа остается несколько увеличенной), снижение потенции и эрекции; у женщин - нарушение менструального цикла, дисменорея, аменорея, метроррагия в климактерическом периоде, гирсутизм, боли в области молочных желез, карцинома молочной железы (наличие связи с приемом препарата не установлено).

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная и эритематозная сыпь, лекарственная лихорадка, кожный зуд, эозинофилия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, гипертрихоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:судороги икроножных мышц.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Если любые из указанных выше нежелательных реакций усугубляются или возникают другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Классификация ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) частоты развития побочных эффектов: часто - от >1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от >1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко - от >1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10000 назначений (<0.01%).

Со стороны ЖКТ: часто - неоформленный стул, диарея (может быть дозозависимой); очень редко - при лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени (проходит после отмены препарата).

Со стороны печени и желчевыводящий путей: очень редко - кальцинирование желчных камней, при лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза - декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Со стороны кожных покровов: очень редко - аллергические реакции (в т.ч. крапивница).

Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком, специфическим антагонистом альдостерона (минералокортикостероидный гормон коры надпочечников) пролонгированного действия. В дистальных отделах нефрона спиронолактон препятствует задержке альдостероном натрия и воды и подавляет калийвыводящий эффект альдостерона, снижает синтез пермеаз в альдостерон-зависимом участке собирательных трубочек и дистальных канальцев. Связываясь с рецепторами альдостерона, увеличивает экскрецию ионов натрия, хлора и воды с мочой, уменьшает выведение ионов калия и мочевины, снижает кислотность мочи.

Максимальный эффект наблюдается через 7 ч после приема внутрь и длится не менее 24 ч. Гипотензивное действие препарата обусловлено наличием мочегонного эффекта, который непостоянен: диуретический эффект проявляется на 2-5 день лечения.

Гепатопротекторное средство, оказывает так же желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие. Обладая высокими полярными свойствами, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран (гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ), стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксичных мицелл. Уменьшая концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов. Иммуностимулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у пациентов с первичным биллиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. УДХК замедляет процессы преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов и др.).

Всасывание и распределение

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация С_max канренона в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема. Связывается с белками плазмы крови примерно на 98% (канренон - 90%). Объем распределения (V_d) - 0.05 л/кг.

После ежедневного приема спиронолактона в дозе 100 мг в течение 15 дней С_max составляет 80 нг/мл, время достижения С_max после очередного утреннего приема - 2-6 ч.

Спиронолактон плохо проникает в органы и ткани, при этом сам и его метаболиты проникают через плацентарный барьер, а канренон - в грудное молоко.

Метаболизм

Спиронолактон превращается в активные метаболиты: метаболит, содержащий серу (80%), и частично канренон (20%).

Выведение

Выводится почками: 50% - в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде и частично через кишечник. Период полувыведения (Т_1/2) спиронолактона составляет 13-24 ч, активных метаболитов - до 15 ч. Выведение канренона (главным образом почками) двухфазное, Т_1/2 в первой фазе - 2-3 ч, во второй - 12-96 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

При циррозе печени и сердечной недостаточности продолжительность Т_1/2 увеличивается без признаков кумуляции, вероятность которой выше при хронической почечной недостаточности и гиперкалиемии.

УДХК абсорбируется в тонкой кишке за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке посредством активного транспорта. C_max в плазме крови при приеме внутрь 50 мг через 30, 60, 90 мин - 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно. C_max достигается через 1-3 ч. Связь с белками плазмы высокая - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% от общего количества желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации УДХК в желчи.

Метаболизируется в печени (клиренс при первичном прохождении через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Около 50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество не всосавшейся УДХК поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7- дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период кормления грудью.

Спиронолактон и его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер.

Метаболиты спиронолактона обнаруживаются в грудном молоке. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Урсодезоксихолевую кислоту не следует применять при беременности.

Применение препарата женщинами, обладающими детородным потенциалом, возможно только в том случае, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные противозачаточные средства либо пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут усиливать камнеобразование в желчном пузыре. До начала лечения следует исключить возможную беременность.

Возможно применение при в период грудного вскармливания по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Противопоказание: детский возраст до 3 лет (для твердой лекарственной формы).

Противопоказан к применению при неудачно выполненной портоэнтеростомии или в случае отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту и массе тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов урсодезоксихолевой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм урсодезоксихолевой кислоты.

Возможно временное повышение содержания азота мочевины в сыворотке крови, особенно при сниженной функции почек и гиперкалиемии.

Возможен обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз.

При нарушениях функции почек и печени, а также в пожилом возрасте необходим регулярный контроль электролитов сыворотки крови и функции почек.

Препарат затрудняет определение дигоксина, кортизола и адреналина в крови.

Несмотря на отсутствие прямого воздействия на углеводный обмен, наличие сахарного диабета, особенно с диабетической нефропатией, требует особой осторожности из-за возможности развития гиперкалиемии.

При одновременном лечении НПВС следует контролировать функцию почек и содержание электролитов в крови.

Следует избегать употребления пищи, богатой калием.

Во время лечения употребление алкоголя противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начальном периоде лечения запрещается управлять транспортным средством и заниматься видами деятельности, треующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Длительность ограничений устанавливается в индивидуальном порядке.

Для успешного растворения желчных камней необходимо, чтобы камни были чисто холестериновые, размером не более 15-20 мм, желчный пузырь должен оставаться функциональным и быть заполнен камнями не более чем на половину, желчевыводящие пути должны полностью сохранять свою функцию.

В течение первых трех месяцев лечения необходим контроль активности "печеночных" трансаминаз, ЩФ, гамма- глутаминтрансферазы (ГГТ), концентрации билирубина в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца.

Холицистографию следует проводить каждые 4 недели в первые 3 месяца лечения, в дальнейшем - каждые 3 месяца. Контроль эффективности лечения следует проводить каждые 6 месяцев в ходе ультразвукового и рентгенологического исследований желчевыводящих путей в течении первого года терапии.

Обнаружение во время лечения невизуализируемого желчного пузыря является свидетельством того, что полного растворения конкрементов не произошло, и лечение следует прекратить. В случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик препарат Эксхол применять не следует. Если в течение 6-12 месяцев после начала терапии частичного растворения конкрементов не произошло, маловероятно, что лечение будет эффективным. После полного растворения конкрементов рекомендуется продолжать применение в течение по крайней мере 3 месяцев, для того чтобы способствовать растворению остатков конкрементов, размеры которых слишком малы для их обнаружения и для профилактики рецидива камнеобразования.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозировку препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

В случае необходимости длительной терапии высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (до 30 мг/кг/сут), применение препарата может привести к развитию серьезных побочных явлений у пациентов с первичным склерозирующим холангитом.

Влияние на способность управлять транспортным средством и другими механизмами

При применении препарата Эксхол влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами не выявлено.

Снижает эффект антикоагулянтов, непрямых антикоагулянтов (гепарина, производных кумарина, индандиона) и токсичность сердечных гликозидов (т.к. нормализация содержания калия в крови препятствует развитию токсичности).

Усиливает метаболизм феназона (антипирина).

Снижает чувствительность сосудов к норэпинефрину (требуется осторожность при проведении анестезии), увеличивает T_1/2 дигоксина - возможна интоксикация дигоксином.

Усиливает токсическое действие лития из-за снижения клиренса.

Возможно усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина).

Ускоряет метаболизм и выведение карбеноксолона.

Карбеноксолон способствует задержке натрия спиронолактоном.

ГКС и диуретики (тиазиды и тиазидоподобные, фуросемид, этакриновая кислота) усиливают и ускоряют диуретический и натрийуретический эффекты.

Усиливает действие диуретических и гипотензивных лекарственных средств.

НПВП снижают диуретический и натрийуретический эффекты, увеличивается риск развития гиперкалиемии.

Алкоголь (этанол), барбитураты, наркотические вещества усиливают ортостатическую гипотензию.

ГКС усиливают диуретический и натрийуретический эффект при гипоальбуминемии и/или гипонатриемии.

Возрастает риск развития гиперкалиемии при приеме с препаратами калия, калиевыми добавками и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ (ацидоз), антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами альдостерона, индометацина, циклоспорина.

Салицилаты, индометацин снижают диуретический эффект спиронолактона.

Хлорид аммония, колестирамин способствуют развитию гиперкалиемического метаболического ацидоза.

Флудрокортизон вызывает парадоксальное усиление канальцевой секреции калия.

Спиронолактон уменьшает эффект митотана.

Усиливает эффекты трипторелина, бусерелина, гонадорелина.

При одновременном применении колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), уменьшают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, снижают ее эффективность. При необходимости одновременного применения данных средств, их следует принимать как минимум за 2 ч до приема урсодезоксихолевой кислоты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости скорректировать его дозу при применении данной комбинации.

Описан случай уменьшения концентрации ципрофлоксацина в плазме крови у пациента, получающего урсодезоксихолевую кислоту.

При одновременном применении гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные конкременты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота снижает С_max и AUC нитрендипина. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, кожная сыпь, гиперкалиемия (парестезии, мышечная слабость, аритмии), гипонатриемия (сухость во рту, жажда, сонливость) гиперкальциемия, дегидратация, увеличение концентрации мочевины.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение дегидратации и артериальной гипотензии. При гиперкалиемии необходимо нормализовать водно-электролитный баланс с помощью калийвыводящих диуретиков, быстрого парентерального введения 5-20% раствора декстрозы (глюкозы) с инсулином из расчета 0.25-0.5 ЕД на 1 г декстрозы (глюкозы); при необходимости можно ввести повторно. В тяжелых случаях проводят гемодиализ.

Случаев передозировки не выявлено. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.