Верошпилактон и Неванак

• эссенциальная гипертензия (в составе комбинированной терапии);
• отечный синдром при хронической сердечной недостаточности (может применяться в монотерапии и в комбинации со стандартной терапией);
• состояния, при которых может обнаруживаться вторичный гиперальдостеронизм, включая цирроз печени, сопровождающийся асцитом и/или отеками, нефротический синдром, а также другие состояния, сопровождающиеся отеками;
• гипокалиемия/гипомагниемия (в качестве вспомогательного средства для ее профилактики во время лечения диуретиками и при невозможности применения других способов коррекции содержания калия);
• первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна) - для короткого предоперационного курса лечения;
• для установления диагноза первичного гиперальдостеронизма.

Внутрь.

Эссенциальная гипертензия

Суточная доза для взрослых обычно составляет 50-100 мг однократно и может быть увеличена до 200 мг, при этом увеличивать дозу следует постепенно, 1 раз в 2 недели. Чтобы добиться адекватного ответа на терапию, препарат необходимо принимать не менее 2 недель. При необходимости проводят корректировку дозы.

Идиопатический гиперальдостеронизм

Назначают в дозе 100-400 мг/сут.

Выраженный гиперальдостеронизм и гипокалиемия

Назначают 300 мг/сут (максимально 400 мг/сут) за 2-3 приема, при улучшении состояния дозу постепенно снижают до 25 мг/сут.

Гипокалиемия и/или гипомагниемия

При гипокалиемии и/или гипомагниемии, вызванных терапией диуретиками, препарат назначают в дозе 25-100 мг/сут, однократно или в несколько приемов. Максимальная суточная доза 400 мг, если препараты калия для приема внутрь или другие методы восполнения его дефицита неэффективны.

Диагностика и лечение первичного гиперальдостеронизма

В качестве диагностического средства при коротком диагностическом тесте: в течение 4 дней по 400 мг/сут, распределив на несколько приемов в день. При увеличении концентрации калия в крови во время приема препарата и снижении после отмены его можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

При длительном диагностическом тесте: в той же дозе в течение 3-4 недель. При достижении коррекции гипокалиемии и артериальной гипертензии можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

Короткий курс предоперационной терапии первичного гиперальдостеронизма

После того как диагноз гиперальдостеронизма установлен с помощью более точных диагностических методов, Верошпилактон следует принимать по 100-400 мг/сут, разделив на 1-4 приема в течение всего периода подготовки к хирургической операции. Если операция не показана, то препарат Верошпилактон применяется для проведения длительной поддерживающей терапии, при этом используется наименьшая эффективная доза, которая подбирается индивидуально для каждого пациента.

Отеки на фоне нефротического синдрома

Суточная доза для взрослых обычно составляет 100-200 мг/сут. Не выявлено влияния спиронолактона на основной патологический процесс, и потому применение данного препарата рекомендуется только в тех случаях, когда другие виды терапии оказываются неэффективны.

Отечный синдром на фоне хронической сердечной недостаточности

Ежедневно, в течение 5 дней, по 100-200 мг/сут в 2-3 приема, в комбинации с "петлевым" или тиазидным диуретиком. В зависимости от эффекта суточную дозу уменьшают до 25 мг. Поддерживающая доза подбирается индивидуально. Максимальная доза 200 мг/сут.

Отеки на фоне цирроза печени

Если в моче соотношение ионов натрия и калия (Na⁺/K⁺) превышает 1.0, то суточная доза для взрослых обычно равна 100 мг. Если соотношение меньше 1.0, то суточная доза для взрослых обычно составляет 200-400 мг. Поддерживающая доза подбирается индивидуально.

Отеки у детей

Начальная доза у детей старше 3 лет составляет 1-3.3 мг/кг массы тела или 30-90 мг/м²/сут в 1-4 приема. Через 5 дней дозу корректируют и при необходимости увеличивают в 3 раза по сравнению с первоначальной.

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
• болезнь Аддисона;
• гиперкалиемия;
• гипонатриемия;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• анурия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (для твердой лекарственной формы);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. в состав препарата входит лактозы моногидрат).

С осторожностью: гиперкальциемия, метаболический ацидоз, AV-блокада (гиперкалиемия способствует ее усилению); сахарный диабет (при подтвержденной или предполагаемой хронической почечной недостаточности); диабетическая нефропатия; хирургические вмешательства, при проведении анестезии; прием лекарственных средств, вызывающих гинекомастию; местная и общая анестезия; пожилой возраст; нарушение менструального цикла, увеличение молочных желез; печеночная недостаточность, цирроз печени.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:тошнота, рвота, диарея, изъязвления и кровотечения из ЖКТ, гастрит, кишечная колика, боль в животе, запор.

Со стороны печени: нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: атаксия, заторможенность, головокружение, головная боль, сонливость, летаргия, спутанность сознания, мышечный спазм.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластоз.

Со стороны лабораторных показателей: гиперурикемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, нарушение водно-электролитного баланса (гиперкалиемия, гипонатриемия) и кислотно-основного состояния (метаболический гиперхлоремический ацидоз или алкалоз).

Со стороны эндокринной системы: огрубение голоса, у мужчин - гинекомастия (вероятность развития зависит от дозы, длительности лечения и обычно носит обратимый характер, и после отмены препарата исчезает, и лишь в редких случаях грудная железа остается несколько увеличенной), снижение потенции и эрекции; у женщин - нарушение менструального цикла, дисменорея, аменорея, метроррагия в климактерическом периоде, гирсутизм, боли в области молочных желез, карцинома молочной железы (наличие связи с приемом препарата не установлено).

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная и эритематозная сыпь, лекарственная лихорадка, кожный зуд, эозинофилия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, гипертрихоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:судороги икроножных мышц.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Если любые из указанных выше нежелательных реакций усугубляются или возникают другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение; частота неизвестна - головная боль.

Со стороны органа зрения: редко - ирит, цилиохориоидальная отслойка, отложения в роговице, боль в глазу, дискомфорт в глазах, фотофобия, синдром "сухого глаза", блефарит, зуд а глазах: выделения из глаз, аллергический конъюнктивит, повышенное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; частота неизвестна - кератит, точечный кератит, дефект эпителия роговицы, ощущение инородного тела в глазу, образование корок на краях век, нарушения со стороны век, перфорация роговицы, замедленное заживление роговицы, помутнение роговицы, рубец на роговице, снижение остроты зрения, раздражение глаз, отек глаз, язвенный кератит, истончение роговицы, затуманивание зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - синусит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость во рту; редко - тошнота; частота неизвестна - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - растяжимость кожи (дерматохалазиз), аллергический ринит.

Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком, специфическим антагонистом альдостерона (минералокортикостероидный гормон коры надпочечников) пролонгированного действия. В дистальных отделах нефрона спиронолактон препятствует задержке альдостероном натрия и воды и подавляет калийвыводящий эффект альдостерона, снижает синтез пермеаз в альдостерон-зависимом участке собирательных трубочек и дистальных канальцев. Связываясь с рецепторами альдостерона, увеличивает экскрецию ионов натрия, хлора и воды с мочой, уменьшает выведение ионов калия и мочевины, снижает кислотность мочи.

Максимальный эффект наблюдается через 7 ч после приема внутрь и длится не менее 24 ч. Гипотензивное действие препарата обусловлено наличием мочегонного эффекта, который непостоянен: диуретический эффект проявляется на 2-5 день лечения.

НПВП для местного применения в офтальмологии.

Непафенак - это предшественник активной формы НПВП с противовоспалительным и анальгезирующим действием. При местном применении непафенак проникает в роговицу глаза, где при помощи гидролаз преобразуется в тканях глаза в амфенак, активную форму. Амфенак ингибирует действие ЦОГ, фермента, необходимого для выработки простагландина.

Непафенак уменьшает проницаемость гематоретинального барьера, одновременно с угнетением синтеза PGE₂. В условиях ex vivo было подтверждено, что однократная доза непафенака при местном применении подавляет синтез простагландина в радужной оболочке/цилиарном теле (85-95%) и сетчатке/сосудистой оболочке (55%) на период до 6 ч и 4 ч соответственно.

Не оказывает значимого эффекта на внутриглазное давление.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация С_max канренона в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема. Связывается с белками плазмы крови примерно на 98% (канренон - 90%). Объем распределения (V_d) - 0.05 л/кг.

После ежедневного приема спиронолактона в дозе 100 мг в течение 15 дней С_max составляет 80 нг/мл, время достижения С_max после очередного утреннего приема - 2-6 ч.

Спиронолактон плохо проникает в органы и ткани, при этом сам и его метаболиты проникают через плацентарный барьер, а канренон - в грудное молоко.

Метаболизм

Спиронолактон превращается в активные метаболиты: метаболит, содержащий серу (80%), и частично канренон (20%).

Выведение

Выводится почками: 50% - в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде и частично через кишечник. Период полувыведения (Т_1/2) спиронолактона составляет 13-24 ч, активных метаболитов - до 15 ч. Выведение канренона (главным образом почками) двухфазное, Т_1/2 в первой фазе - 2-3 ч, во второй - 12-96 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

При циррозе печени и сердечной недостаточности продолжительность Т_1/2 увеличивается без признаков кумуляции, вероятность которой выше при хронической почечной недостаточности и гиперкалиемии.

Непафенак быстро абсорбируется через роговицу глаза. При трехкратном ежедневном закапывании в оба глаза в плазме крови выявлены низкие измеряемые концентрации непафенака и амфенака через 2 и 3 ч соответственно. C_max непафенака в плазме после местного применения составляет 0.310±0.104 нг/мл; C_max амфенака - 0.422±0.121 нг/мл. C_max непафенака в среднем в водянистой влаге наблюдается через 1 ч.

Быстро проникает через роговицу.

Амфенак обладает высоким сродством к сывороточным альбуминам. In vitro связывание с крысиным альбумином, человеческим альбумином и человеческой сывороткой составляло 98.4%, 95.4% и 99.1% соответственно.

Исследования на крысах показали, что радиоактивно меченые вещества, связанные с действующим веществом, широко распространяются в организме после однократного и многократного применения пероральных доз ¹⁴С-непафенака.

При местном применении под действием внутриглазных гидролаз непафенак подвергается быстрому гидролизу до амфенака.

Дальнейший метаболизм амфенака протекает путем гидроксилирования ароматического кольца, что приводит к образованию конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Радиохроматографический анализ, проведенный до и после гидролиза с участием Р-глюкуронидазы показал, что все метаболиты были представлены в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой, за исключением амфенака. Амфенак был основным метаболитом в плазме - на долю этого вещества приходилось около 13% общей радиоактивности, выявленной в плазме. Вторым по встречаемости в плазме был метаболит 5-гидроксинепафенак с 9% общей радиоактивности при C_max.

После перорального приема ¹⁴С-непафенака здоровыми добровольцами около 85% радиоактивной метки при пероральном введении ¹⁴С-непафенака обнаруживается в моче, и около 6% - в кале. Концентрации непафенака и амфенака в моче не поддаются количественному определению.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период кормления грудью.

Спиронолактон и его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер.

Метаболиты спиронолактона обнаруживаются в грудном молоке. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Не рекомендуется применение при беременности и в период лактации. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить на время лечения.

В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. При исследовании воздействия непафенака на репродуктивные органы крыс прием токсических доз >10 мг/кг приводил к дистоции, увеличению количества самопроизвольных абортов на этапе после имплантации, снижению массы тела и роста эмбрионов, снижению выживаемости эмбрионов. У беременных крольчих прием малотоксичных доз 30 мг/кг приводил к увеличению пороков развития потомства.

Противопоказание: детский возраст до 3 лет (для твердой лекарственной формы).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Возможно временное повышение содержания азота мочевины в сыворотке крови, особенно при сниженной функции почек и гиперкалиемии.

Возможен обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз.

При нарушениях функции почек и печени, а также в пожилом возрасте необходим регулярный контроль электролитов сыворотки крови и функции почек.

Препарат затрудняет определение дигоксина, кортизола и адреналина в крови.

Несмотря на отсутствие прямого воздействия на углеводный обмен, наличие сахарного диабета, особенно с диабетической нефропатией, требует особой осторожности из-за возможности развития гиперкалиемии.

При одновременном лечении НПВС следует контролировать функцию почек и содержание электролитов в крови.

Следует избегать употребления пищи, богатой калием.

Во время лечения употребление алкоголя противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начальном периоде лечения запрещается управлять транспортным средством и заниматься видами деятельности, треующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Длительность ограничений устанавливается в индивидуальном порядке.

В период лечения пациентам следует избегать воздействия солнечного света.

Применение НПВП для местного применения может привести к развитию кератита. У некоторых восприимчивых пациентов длительное применение НПВП для местного применения может вызвать разрыв клеток эпителия, истончение роговицы, эрозию роговицы, образование язвы на роговице или перфорацию роговицы. Эти побочные явления могут создавать риск потери зрения. Пациенты с признаками разрыва клеток эпителия роговицы должны немедленно прекратить применение препарата, и находиться под наблюдением, целью которого является мониторинг состояния роговицы.

Применение НПВП для местного применения может замедлять или задерживать процесс заживления. Также известно, что ГКС для местного применения замедляют или задерживают заживление. Одновременное применение НПВП для местного применения и ГКС для местного применения может замедлять или задерживать процесс заживления.

Опыт применения НПВП для местного применения предполагает, что пациенты с осложнениями после хирургических офтальмологических вмешательств, денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдромом сухого глаза), ревматоидным артритом или повторными хирургическими вмешательствами, проведенными в течение короткого промежутка времени, могут иметь повышенный риск развития побочных реакций со стороны роговицы, что может создать угрозу потери зрения. НПВП для местного применения должны использоваться с осторожностью при лечении таких пациентов. Длительное применение может увеличить риск возникновения и степень тяжести побочных реакций со стороны роговицы.

Применение НПВП для местного применения в сочетании с хирургической операцией на глазах могут вызывать интенсивное кровотечение в тканях глаза (включая гифему). С осторожностью у пациентов, в анамнезе которых зафиксирована склонность к кровотечению, или если пациенты получают другие лекарственные препараты, которые могут повышать время свертываемости крови.

Не рекомендуется одновременное применение с аналогами простагландина.

Применение НПВП для местного применения может препятствовать своевременному распознаванию признаков острой глазной инфекции, т.к. они не обладают какими-либо противомикробными свойствами. В случае развития глазной инфекции, применение нестероидных противовоспалительных препаратов для местного применения одновременно с антибактериальными средствами должно осуществляться с соблюдением мер предосторожности.

При применении непафенака существует возможность развития перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте, производным фенилуксусной кислоты, а также другим НПВП.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

После применения непафенака возможно временное снижение четкости зрительного восприятия, и до ее восстановления не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции.

Снижает эффект антикоагулянтов, непрямых антикоагулянтов (гепарина, производных кумарина, индандиона) и токсичность сердечных гликозидов (т.к. нормализация содержания калия в крови препятствует развитию токсичности).

Усиливает метаболизм феназона (антипирина).

Снижает чувствительность сосудов к норэпинефрину (требуется осторожность при проведении анестезии), увеличивает T_1/2 дигоксина - возможна интоксикация дигоксином.

Усиливает токсическое действие лития из-за снижения клиренса.

Возможно усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина).

Ускоряет метаболизм и выведение карбеноксолона.

Карбеноксолон способствует задержке натрия спиронолактоном.

ГКС и диуретики (тиазиды и тиазидоподобные, фуросемид, этакриновая кислота) усиливают и ускоряют диуретический и натрийуретический эффекты.

Усиливает действие диуретических и гипотензивных лекарственных средств.

НПВП снижают диуретический и натрийуретический эффекты, увеличивается риск развития гиперкалиемии.

Алкоголь (этанол), барбитураты, наркотические вещества усиливают ортостатическую гипотензию.

ГКС усиливают диуретический и натрийуретический эффект при гипоальбуминемии и/или гипонатриемии.

Возрастает риск развития гиперкалиемии при приеме с препаратами калия, калиевыми добавками и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ (ацидоз), антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами альдостерона, индометацина, циклоспорина.

Салицилаты, индометацин снижают диуретический эффект спиронолактона.

Хлорид аммония, колестирамин способствуют развитию гиперкалиемического метаболического ацидоза.

Флудрокортизон вызывает парадоксальное усиление канальцевой секреции калия.

Спиронолактон уменьшает эффект митотана.

Усиливает эффекты трипторелина, бусерелина, гонадорелина.

В случае применения нескольких препаратов для местного лечения глазных заболеваний интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, кожная сыпь, гиперкалиемия (парестезии, мышечная слабость, аритмии), гипонатриемия (сухость во рту, жажда, сонливость) гиперкальциемия, дегидратация, увеличение концентрации мочевины.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение дегидратации и артериальной гипотензии. При гиперкалиемии необходимо нормализовать водно-электролитный баланс с помощью калийвыводящих диуретиков, быстрого парентерального введения 5-20% раствора декстрозы (глюкозы) с инсулином из расчета 0.25-0.5 ЕД на 1 г декстрозы (глюкозы); при необходимости можно ввести повторно. В тяжелых случаях проводят гемодиализ.