Верошпирон и Файкомпа

• эссенциальная гипертензия (преимущественно при гипокалиемии, в составе комбинированной терапии);
• застойная сердечная недостаточность (у пациентов, не отвечающих на другую терапию или при ее непереносимости, а также для усиления действия других диуретиков);
• цирроз печени, сопровождающийся асцитом и/или отеками, нефротический синдром;
• гипокалиемия (для ее профилактики в качестве вспомогательного средства во время лечения препаратами наперстянки и для ее лечения при невозможности применения других способов коррекции концентрации калия);
• первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна);
• для установления диагноза первичного гиперальдостеронизма.

• в составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов;
• в составе дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше.

Препарат принимают внутрь, после еды, 1 или 2 раза/сут. Прием суточной дозы или первой части суточной дозы препарата рекомендуется утром.

Взрослые

Эссенциальная гипертензия

Дополнительная терапия при лечении артериальной гипертензии в случае недостаточной эффективности ранее применяемых гипотензивных препаратов

Начальная доза спиронолактона при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами составляет 25 мг/сут*. Если спустя 4 недели АД не достигает целевых значений, доза препарата может быть увеличена в 2 раза. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих препараты, которые могут вызвать развитие гиперкалиемии (например, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина), до начала применения спиронолактона следует оценить содержание калия и креатинина в сыворотке крови. Не следует применять Верошпирон пациентам, у которых содержание калия в сыворотке крови превышает 5.0 ммоль/л, а концентрация креатинина в сыворотке крови превышает 220 мкмоль/л. В течение 3 месяцев после начала приема спиронолактона требуется частый контроль содержания калия и креатинина в крови.

Застойная сердечная недостаточность

Отеки на фоне застойной сердечной недостаточности или нефротического синдрома

Начальная доза составляет 100 мг и может изменяться в интервале от 25* до 200 мг/сут, препарат можно принимать за 1-2 приема. При приеме более высоких доз препарат Верошпирон может применяться совместно с диуретиком, действующим в проксимальном отделе почечного канальца. В этом случае дозу спиронолактона следует скорректировать.

Дополнительная терапия при лечении тяжелой сердечной недостаточности (класс III-IV по классификации NYHA и фракцией выброса ≤35%)

Установлено, что, если содержание калия в сыворотке крови не превышает 5.0 ммоль/л, а концентрация креатинина в сыворотке крови не превышает 220 мкмоль/л, на фоне базовой стандартной терапии доза спиронолактона в начале применения должна составлять 25 мг/сут*. Пациентам с хорошей переносимостью препарата в дозе 25 мг/сут* по клиническим показаниям можно увеличить дозу до 50 мг/сут. Для пациентов с плохой переносимостью терапии препаратом Верошпирон в дозе 25 мг/сут* можно снизить дозу препарата до 25 мг* 1 раз в 2 сут.

Асцит и отеки, обусловленные циррозом печени

Если соотношение ионов натрия и калия в моче превышает 1.0, то суточная доза препарата должна составлять 100 мг. Если указанное соотношение меньше 1.0, то доза препарата должна находиться в интервале от 200 до 400 мг/сут.

Поддерживающая доза должна определяться индивидуально для каждого пациента.

Гипокалиемия

Препарат назначают в дозе 25*-100 мг/сут, если применение препаратов калия или других калийсберегающих методов является недостаточным.

Первичный гиперальдостеронизм

Для диагностических целей

1. Длительный тест: спиронолактон принимают по 400 мг/сут 3-4 недели. При достижении коррекции гипокалиемии и артериальной гипертензии можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

2. Короткий тест: спиронолактон принимают по 400 мг/сут в течение 4 дней. При увеличении содержания калия в сыворотке крови во время приема спиронолактона и снижении после его отмены можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

Лечение

При подготовке к хирургическому лечению спиронолактон применяют в дозах от 100 до 400 мг/сут. Если операция не показана, спиронолактон можно применять для длительной поддерживающей терапии в наименьшей эффективной дозе. В этом случае начальная доза препарата может уменьшаться каждые 14 дней до достижения наименьшей эффективной дозы. Для снижения выраженности побочных эффектов при длительном применении препарат Верошпирон рекомендуется применять в комбинации с другими диуретиками.

Особые группы пациентов

У детей старше 3 лет и подростков до 18 лет начальная доза препарата составляет 1-3 мг/кг массы тела/сут в 2-4 приема. При проведении поддерживающей терапии или при одновременном применении с другими диуретиками доза препарата Верошпирон должна быть снижена до 1-2 мг/кг массы тела*.

У пациентов пожилого возраста лечение препаратом рекомендуется начинать с наименьшей дозы с постепенным ее увеличением до достижения максимального желаемого эффекта. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени и с нарушением функции печени, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию спиронолактона. Кроме того, при применении препарата у пожилых пациентов следует принимать во внимание риск развития гиперкалиемии (см. раздел "Особые указания").

* Дозы ниже 50 мг невозможно получить при приеме препарата Верошпирон в лекарственной форме капсул, поэтому следует принимать препарат Верошпирон в лекарственной форме таблетки 25 мг.

Применение у взрослых и подростков

Перампанел принимают внутрь 1 раз/сут перед сном независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать, потому что таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски.

Парциальные приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов. Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели) до 4-8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы перампанела до 12 мг/сут с шагом 2 мг не чаще чем 1 раз в неделю. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, не уменьшающие период полувыведения перампанела, титрование дозы перампанела должно происходить с двухнедельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, уменьшающие период полувыведения перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела один раз в неделю (см. "Лекарственное взаимодействие".

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах до 8 мг эффективен при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов. Некоторым пациентам могут быть показаны более высокие дозы (до 12 мг/сут). Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сут. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, не уменьшающие Т_1/2 перампанела, титрование дозы перампанела должно происходить с двухнедельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, уменьшающие период полувыведения перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела 1 раз в неделю.

Несмотря на то, что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других ПЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов.

Однократный пропуск приема препарата: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствие с согласованной схемой приема препарата.

В случае если пропущен прием более 1 дозы (общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения: 3 недели для пациентов, не получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе.

Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Применение у детей младше 12 лет

Безопасность и эффективность перампанела у детей младше 12 лет не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

В клинических исследованиях перампанела участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у больных, принимавших перампанел, не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. Эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела в зависимости от возраста не требуется. У пожилых больных перампанел следует применять с осторожностью.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение перампанела у пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Повышение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени, как и у других пациентов, производится в зависимости от клинического ответа и переносимости. Поскольку при печеночной недостаточности легкой и средней степени период полувыведения перампанела удлиняется, минимальный временной интервал перед каждым повышением дозы должен составлять две недели, а максимальная доза - не превышать 8 мг/сут. Применение при тяжелой печеночной недостаточности не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо из компонентов препарата;
• болезнь Аддисона;
• гиперкалиемия;
• гипонатриемия;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ менее 10 мл/мин/1.73м²);
• острая почечная недостаточность, анурия;
• сердечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1.73 м² или концентрация креатинина в сыворотке крови более 220 мкмоль/л);
• совместное применение с эплереноном или другими калийсберегающими диуретиками;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).

С осторожностью: гиперкальциемия, метаболический ацидоз, AV-блокада (гиперкалиемия способствует ее усилению); почечная недостаточность; диабетическая нефропатия; сахарный диабет (у пациентов с подтвержденной или предполагаемой хронической почечной недостаточностью); прием лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию; местная и общая анестезия; пожилой возраст; печеночная недостаточность; цирроз печени; порфирия.

• гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность;
• период лактации;
• тяжелая почечная недостаточность;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Нежелательные реакции наиболее часто обусловлены конкурентным антагонизмом спиронолактона в отношении альдостерона, а также антиандрогенным эффектом спиронолактона. Обычно после прекращения приема спиронолактона нежелательные эффекты исчезают.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с системно-органными классами согласно MedDRA и с указанием частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия (у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, одновременно получающих препараты калия); часто - гиперкалиемия (у пожилых пациентов, при сахарном диабете и у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ); редко - гипонатриемия, дегидратация, порфирия; частота неизвестна - гиперхлоремический ацидоз.

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - сонливость (у пациентов с циррозом печени), головная боль; очень редко - паралич, параплегия.

Со стороны сердца: очень часто - аритмии (у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, получающих препараты калия одновременно со спиронолактоном).

Со стороны сосудов: очень редко - васкулит; частота неизвестна - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - изменение тональности голоса.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; редко - гастрит, язва, желудочное кровотечение, боль в желудке, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, крапивница; очень редко - алопеция, экзема, кольцевидная эритема, волчаночноподобные изменения кожи; частота неизвестна - буллезный пемфигоид (как правило, при длительном применении).

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - остеомаляция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - снижение либидо, эректильная дисфункция, гинекомастия (у мужчин), болезненность молочных желез, боль в груди (у мужчин), увеличение молочных желез, нарушения менструального цикла (у женщин); часто - бесплодие (при применении препарата в высоких дозах (450 мг/сут)).

Общие расстройства: нечасто - астения, усталость.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; частота неизвестна - повышение содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавшими перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 месяцев и 703 - более 12 месяцев.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 месяцев и 36 пациентов - на протяжении более 12 месяцев.

Нежелательные реакции, приводящие к выходу пациентов из исследований

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований 3 фазы, отмечались в 1.7, 4.2 и 13.7% у пациентов, получавших перампанел, соответственно, в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1.4% — у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой более 1% и чаще, чем в группе плацебо).

В контролируемом клиническом исследовании 3 фазы с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4.9% пациентов в группе перампанела и у 1.2% в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой более 2% и чаще, чем в группе плацебо).

Ниже перечислены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Подростки

На основании данных клинических исследований с участием 196 подростков можно ожидать, что частота, характер и выраженность нежелательных реакций у них те же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком пролонгированного действия, конкурентным антагонистом альдостерона (минералокортикоидный гормон коры надпочечников).

В дистальных отделах нефрона спиронолактон препятствует задержке альдостероном натрия и воды и подавляет калийвыводящий эффект альдостерона. Связываясь с рецепторами альдостерона, увеличивает экскрецию ионов натрия, хлора и воды с мочой, уменьшает выведение ионов калия и мочевины, снижает кислотность мочи.

Антигипертензивное действие препарата обусловлено наличием мочегонного эффекта.

Почечная активность после однократного приема спиронолактона достигает пика через 7 ч и сохраняется не менее 24 ч.

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(АМРА) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro, перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с рецептором АМРА, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА рецепторов.

В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA) индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам двух анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела.

Воздействие на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимательность и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут отмечено не было.

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-ти балльной шкалы оценки Профиля Эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметра сердца

Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QT_c и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы

Эффективность при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более 5 приступов, период без приступов, не должен был превышать 25 дней. В трех данных исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность заболевания 21.06 лет. От 85.3 до 89.1% пациентов принимали 2 или 3 ПЭП с или без сопутствующей стимуляции блуждающего нерва.

В первых двух исследованиях перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

Во всех трех исследованиях, после 6-недельного базового периода, проводившегося до рандомизации и необходимого для установления базовой частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы и получали титрованные до рандомизированных значений дозы. Во время периода титрования во всех трех исследованиях лечение начиналось с дозы
2 мг/сут, которая увеличивалась еженедельно на 2 мг/сут до достижения целевой дозы. Пациенты с непереносимыми побочными эффектами могли оставаться на той же дозе или их доза снижалась до ранее хорошо переносимой дозы. Во всех трех исследованиях за периодом титрования следовал поддерживающий период, который длился 13 недель и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу перампанела.

Согласно объединенным результатам трех исследований доля 50% ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% для дозировки 4 мг, 35% для 8 мг и 35% для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для дозировок от 4 до 12 мг/сут при однократном приеме.

Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз/сут в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.

Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.

97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования, были включены в открытое продленное исследование, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10.05 мг.

В этих трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы принимало участие 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В исследование включались пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 ПЭП и имевшие, по крайней мере, 3 первично-генерализованных тонико-клонических приступа на протяжении 8-недельного базового периода. Подбор дозы до целевого значения 8 мг/сут или до наивысшей переносимой дозы проходил на протяжении 4 недель. Поддерживающий период составлял 13 недель на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 недель. Исследуемый препарат принимался 1 раз/сут.

Доля 50 %-го ответа при первично-генерализованных тонико-клонических приступах составила 64.2% в группе перампанела и 39.5 % в группе плацебо. Снижение медианы частоты первично-генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней составило 76.47% в группе перампанела и 38.38% в группе плацебо. Расчетное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30.81%, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития первично-генерализованных тонико-клонических приступов в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.

Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81.4%) в течение 6 недель были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4-8 мг (73.7% пациентов) либо более 8-12 мг (16.7% пациентов) в течение не менее 1 года.

В исследовании участвовали 22 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были сходными с результатами, полученными во взрослой популяции.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Активно связывается с белками плазмы крови (примерно на 90%). После приема спиронолактона в дозе 100 мг/сут в течение 15 дней здоровыми добровольцами Т_max препарата в плазме и C_max спиронолактона составили 2.6 ч и 80 нг/мл соответственно. Для метаболитов 7-альфа-тиометилспиронолактона и канренона показатель T_max составил 3.2 ч и 4.3 ч, С_max - 391 нг/мл и 181 нг/мл соответственно.

Спиронолактон и его метаболиты проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Спиронолактон быстро метаболизируется в организме человека. Фармакологически активными метаболитами спиронолактона являются 7-альфа-тиометилспиронолактон и канренон.

Несмотря на то, что Т_1/2 неизмененного спиронолактона из крови имеет небольшую продолжительность (1.3 ч), Т_1/2 активных метаболитов более длительный (в интервале от 2.8 до 11.2 ч). Метаболиты выводятся в основном почками, незначительные их количества выводятся через кишечник.

После приема спиронолактона в дозе 100 мг/сут в течение 15 дней здоровыми добровольцами Т_1/2 спиронолактона составил около 1.4 ч, а Т_1/2 метаболитов 7-альфа-тиометилспиронолактона и канренона - 13.8 ч и 16.5 ч соответственно.

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание

При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект "первого прохождения" через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч.

Распределение

Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (ОСТ) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3A. Однако метаболизм перампанела еще не до конца изучен, и другие его пути не могут быть исключены.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение

После приема радиоактивно меченого перампанела восемью здоровыми пожилыми добровольцами, 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований 1 фазы, средний T_1/2 перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A, средний T_1/2 перампанела составлял 25 ч.

Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и В по шкале Чайльд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев, и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной степени. T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 ч против 139 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и КК 39-160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и КК отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным КК отмечено не было.

Влияние пола. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, клиренс перампанела у женщин (0.54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0.66 л/ч).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела.

Пациенты детского возраста. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях 3 фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на CYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-глюкуронилрансфераз (УГТ).

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на CYP2B6 (в концентрации 30 мкмоль/л) CYP 3 A 4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.

Беременность

Спиронолактон обладает антиандрогенным эффектом у человека. Спиронолактон и его метаболиты проникают через плацентарный барьер. Применение спиронолактона при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Метаболиты спиронолактона проникают в грудное молоко. При необходимости применения спиронолактона грудное вскармливание следует прекратить и перейти на альтернативные методы кормления ребенка.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием перампанела рекомендуется только в случае крайней необходимости.

Беременность

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения перампанела при беременности.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием перампанела в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияния на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

С особой осторожностью спиронолактон следует применять у пациентов, основное заболевание которых может провоцировать развитие ацидоза и/или гиперкалиемии.

Пациенты с диабетической нефропатией имеют повышенный риск развития гиперкалиемии.

Прием спиронолактона может вызвать транзиторное повышение азота мочевины крови (АМК), особенно на фоне имеющегося нарушения функции почек и гиперкалиемии. Спиронолактон может вызвать обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз. Таким образом, при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек и печени, а также у пациентов пожилого возраста, необходим регулярный контроль показателей электролитов сыворотки крови и функции почек.

Одновременное применение спиронолактона с препаратами, вызывающими гиперкалиемию (например, другие калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы альдостерона, гепарин, низкомолекулярный гепарин, препараты калия, богатая калием диета, употребление калийсодержащих заменителей соли), может привести к развитию тяжелой гиперкалиемии.

Гиперкалиемия может привести к смертельному исходу. Критически важно контролировать и корректировать содержание калия у пациентов с тяжелой формой сердечной недостаточности, получающих спиронолактон. Не следует применять препарат совместно с другими калийсберегающими диуретиками. У пациентов с содержанием калия в сыворотке крови выше 3.5 ммоль/л противопоказано применение препаратов калия. Рекомендуемая частота мониторинга содержания калия и креатинина:

• через неделю после начала приема препарата или увеличения дозы спиронолактона, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем ежеквартально в течение года;
• далее каждые 6 месяцев. При содержании калия в сыворотке крови больше 5 ммоль/л или креатинина больше 350 мкмоль/л следует временно или полностью прекратить прием спиронолактона.

У пациентов с порфирией Верошпирон следует применять с особой осторожностью, поскольку многие препараты провоцируют обострение порфирии.

При приеме препарата запрещается употребление алкоголя.

В случае непереносимости лактозы следует принимать во внимание, что каждая капсула препарата Верошпирон 50 мг содержит 127.5 мг, а капсула препарата Верошпирон 100 мг содержит 255 мг лактозы моногидрата. Данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Капсула препарата Верошпирон 100 мг содержит краситель солнечный закат желтый Е110, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начальном периоде лечения запрещается управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Длительность ограничений устанавливается в индивидуальном порядке.

Суицидальная настороженность

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы.

Пероральные контрацептивы

На фоне приема перампанела в дозе 12 мг/сут эффективность прогестаген-содержащих гормональных контрацептивов, может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

Завершение терапии

Рекомендуется завершать терапию перампанелом постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.

Падения

Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно, у пожилых пациентов, причина которой неизвестна.

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее, мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (<1% в клинических исследованиях перампанела). Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена, при появлении таких симптомов и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении перампанела пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Сопутствующая терапия ПЭП, индуцирующими CYP3A

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимости препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг.

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома P450

Переносимость и эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме и может потребоваться коррекция его дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Перампанел обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управления транспортом и использования механизмов. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия.

Одновременный прием препарата Верошпирон с другими калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами альдостерона, препаратами калия, а также соблюдение богатой калием диеты или употребление калийсодержащих заменителей соли может привести к развитию тяжелой гиперкалиемии.

Помимо лекарственных средств, достоверно вызывающих гиперкалиемию, одновременное применение комбинации триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) со спиронолактоном может привести к клинически значимой гиперкалиемии.

Одновременный прием других диуретиков: усиление диуреза.

Иммунодепрессанты, циклоспорин и такролимус могут повышать риск развития гиперкалиемии, вызываемой спиронолактоном.

Колестирамин, аммония хлорид могут также повышать риск развития гиперкалиемии и гиперхлоремического метаболического ацидоза.

Трициклические антидепрессанты и антипсихотики могут усиливать антигипертензивный эффект спиронолактона.

Гипотензивные средства: спиронолактон потенцирует действие гипотензивных препаратов, дозу которых при одновременном приеме со спиронолактоном, возможно, потребуется снизить и корректировать в дальнейшем в случае необходимости. Поскольку ингибиторы АПФ снижают выработку альдостерона, не следует использовать препараты данной группы совместно со спиронолактоном на постоянной основе, особенно у пациентов с установленным нарушением функции почек.

Одновременный прием с нитроглицерином, иными нитратами или вазодилататорами может усиливать антигипертензивный эффект спиронолактона.

Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты могут потенцировать связанную со спиронолактоном ортостатическую гипотензию.

Прессорные амины (норэпинефрин): спиронолактон снижает сосудистые реакции на норэпинефрин. По этой причине следует соблюдать осторожность при проведении местной или общей анестезии у пациентов, принимающих спиронолактон.

НПВП: у некоторых пациентов прием НПВП может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Одновременное применение НПВП (например, ацетилсалициловой кислоты, индометацина и мефенамовой кислоты) с калийсберегающими диуретиками может привести к развитию тяжелой гиперкалиемии. Таким образом, при одновременном приеме спиронолактона с НПВП следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет достижения желаемого эффекта мочегонного препарата.

ГКС, АКТГ: может увеличиваться скорость выведения электролитов, в частности, может наблюдаться гипокалиемия.

Дигоксин: спиронолактон может увеличивать Т_1/2 дигоксина, что может привести к увеличению концентрации дигоксина в сыворотке крови и, как следствие, усилению его токсичности. При приеме спиронолактона может потребоваться снижение дозы дигоксина. Следует тщательно контролировать состояние пациента для предотвращения передозировки дигоксином или недостаточной дигитализации.

Влияние препарата на результаты лабораторных исследований: в литературе описано несколько случаев влияния спиронолактона или его метаболитов на показатель концентрации дигоксина, определенный методом радиоиммунного анализа. Клиническая значимость данного взаимодействия пока неясна.

При флуориметрическом анализе спиронолактон может влиять на результат анализа содержания соединений с аналогичными параметрами флуоресценции (например, кортизол, эпинефрин).

Антипирин: спиронолактон ускоряет метаболизм антипирина.

Препараты лития: как правило, препараты лития не следует применять совместно с диуретиками. Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсических эффектов препаратов лития.

Карбеноксолон может вызывать задержку натрия в организме и, как следствие, снижать эффективность спиронолактона. Следует избегать одновременного применения карбеноксолона и спиронолактона.

Карбамазепин: при одновременном применении с диуретиками препарат может вызвать клинически значимую гипонатриемию.

Гепарин, низкомолекулярный гепарин: одновременное применение со спиронолактоном может привести к тяжелой гиперкалиемии.

Производные кумарина: спиронолактон снижает эффективность данной группы препаратов.

Спиронолактон может усиливать действие аналогов ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормона): трипторелина, бусерелина, гонадорелина.

Перампанел не является мощным индуктором или ингибитором цитохрома Р450 или УГТ.

Пероральные контрацептивные средства

В дозе 12 мг (но не 4 мг или 8 мг) в сутки перампанел снижал максимальную концентрацию (C_max) и площадь под кривой "концентрация–время" (AUC) левоноргестрела приблизительно на 40%. Перампанел в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его С_max на 18%. Пациенткам, принимающим перампанел, следует учитывать вероятность снижения эффективности прогестаген-содержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).

Взаимодействие с другими ПЭП

Потенциальное взаимодействие перампанела (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа сводных данных четырех исследований 3 фазы, включавших пациентов с парциальными и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Эффект данного взаимодействия на равновесные концентрации ПЭП приведен в таблице:

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина

Некоторые ПЭП, являющиеся индукторами ферментов (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин) увеличивают общий клиренс перампанела и соответственно снижают его плазменные концентрации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев, карбамазепин, известный мощный индуктор ферментов, снижал концентрацию перампанела на 2/3.

Сходный результат был получен в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших препарат перампанел в дозах до 12 мг и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 2.75 раза), фенитоином (в 1.7 раза) и окскарбазепином (в 1.9 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени. Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных ПЭП.

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших препарат перампанел в дозах до 12 мг и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, прием перампанела клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, при самой высокой дозе перампанела (8 или 12 мг/сут).

При одновременном приеме перампанела с окскарбазепином, клиренс последнего снижался на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта вне зависимости от сопутствующих ПЭП.

Влияние перампанела на субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) уменьшал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Влияние индукторов цитохрома P450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20%, продлевал его T_1/2 на 15% (67.8 ч против 58.4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента CYP3A4 с T_1/2 большим, чем у кетоконазола или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта. Мощные ингибиторы других изоферментов цитохрома Р450 также потенциально могут увеличивать концентрацию перампанела.

Взаимодействие с леводопой

У здоровых добровольцев прием перампанела (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияния на AUC или С_max леводопы.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на внимательность и быстроту реакции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии. Этот эффект также наблюдается при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами ЦНС.

Применение у подростков

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков, участвовавших в клинических исследованиях 3 фазы, не отмечалось заметных различий от общей исследуемой популяции.

Симптомы: сонливость, спутанность сознания, тошнота, рвота, головокружение, диарея, макулопапулезная или эритематозная сыпь на коже. Реже может возникать гиперкалиемия и гипонатриемия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени передозировка может привести к печеночной коме.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Проводится промывание желудка, симптоматическое лечение дегидратации и восстановление кислотно-щелочного равновесия. При гиперкалиемии необходимо нормализовать водно-электролитный обмен с помощью калийвыводящих диуретиков, быстрого парентерального введения раствора декстрозы с инсулином. В тяжелых случаях проводят гемодиализ.