Верпас-СР и Купренил

Туберкулез различных форм и локализаций (в составе комплексной терапии с другими противотуберкулезными средствами), в т.ч. при множественной лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным средствам.

• болезнь Вильсона-Коновалова;
• отравления медью, неорганическими соединениями ртути, свинца (при исключении дальнейшего попадания свинца через ЖКТ), золота, цинка, железа;
• цистиновый нефролитиаз;
• системная склеродермия;
• ревматоидный артрит.

Доза, количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально.

Вводят в/в в виде инфузии в течение 2-4 ч. Если требуется более продолжительное введение, то рекомендуется поддерживать электролитный баланс путем перорального приема препаратов калия или добавления их в инфузионный раствор.

Суточная доза для взрослых и детей старше 14 лет составляет 10-15 г. Для недоношенных детей новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 6 лет суточная доза обычно составляет 200-300 мг/кг.

При необходимости длительной терапии рекомендуется поддерживать электролитный баланс путем перорального приема препаратов калия или добавления их в инфузионный раствор, исходя из результатов предварительной оценки содержания калия в плазме крови.

Препарат следует применять внутрь как минимум за 30 мин до еды, запивая водой, либо через 2 ч после приема пищи или других лекарственных средств.

Болезнь Вильсона-Коновалова

Взрослым: 1.5 - 2 г/сут в дробных дозах. После достижения ремиссии болезни дозу можно снизить до 0.75 г или 1 г/сут. У пациентов с отрицательным балансом меди следует применять минимальную эффективную дозу пеницилламина.

Дозу 2 г/сут применять в течение не более 1 года.

Пожилым пациентам: 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах. Дозу следует подобрать таким образом, чтобы достигнуть ремиссии болезни и удержать отрицательный баланс меди.

Детям: обычно 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах. Минимальная доза - 500 мг/сут

Цистинурия

Лучше всего установить минимальную эффективную дозу после количественного определения концентрации аминокислот в моче хроматографическим методом.

Растворение цистиновых камней

Взрослым: 1-3 г/сут в дробных дозах. Следует удерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг/л.

Предупреждение цистинового литиаза.

Взрослым: 0.5-1 г/сут до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 300 мг/л.

Пожилым пациентам: назначают минимальную дозу до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.

Детям: Назначают минимальную дозу, которая позволяет достигнуть концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.

Внимание: во время лечения рекомендуется пить большое количество жидкости – не менее 3 л в сутки. Пациент должен выпивать 500 мл воды перед сном, а затем 500 мл ночью, когда моча более концентрирована и более кислая, чем в течение дня. Обычно, чем больше жидкости выпивает пациент, тем ниже его потребность в пеницилламине.

Рекомендуется также диета, с низким содержанием метионина, чтобы синтез цистина был как можно низким. Ввиду низкого содержания белков, такая диета не рекомендуется детям в период роста и беременным женщинам.

Отравление свинцом

Взрослым: 1-1.5 г/сут в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0.5 мг/сут.

Пожилым пациентам: 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0.5 мг/сут.

Детям: 20 мг/кг массы тела/сут.

Ревматоидный артрит

Взрослым: 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до достижения ремиссии болезни. После этого применяют минимальную эффективную, дозу, которая позволяет тормозить симптомы болезни. Если в течение 6 месяцев применения препарата терапевтический эффект не достигается, лечение следует прекратить.

Поддерживающая доза обычно составляет 500-750 мг/сут. Нельзя превышать дозу 1.5 г лекарственного средства в сутки, После достижения ремиссии болезни, продолжающейся 6 месяцев, дозу лекарственного средства рекомендуется постепенно уменьшать на 250 мг каждые 12 недель.

Пожилым пациентам: начальная доза не должна превышать 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу можно повышать каждые 4-12 недель на 250 мг до достижения ремиссии болезни. Нельзя превышать дозу 1г препарата в сутки.

Детям: обычно 15-20 мг/кг массы тела/сут. Начальная доза составляет 2.5-5.0 мг/сут, ее можно повышать постепенно каждые 4 недели в течение 3-6 месяцев до минимальной эффективной дозы, но не более 500 мг.

Системная склеродермия

По 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до 1 г/сут с последующим снижением до 250-500 мг/сут. Эффект оценивается через 6-12 месяцев применения препарата.

Нарушения функции почек, почечная недостаточность, нефрит нетуберкулезной этиологии, нарушения функции печени, печеночная недостаточность, гепатит, цирроз печени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения, микседема в стадии декомпенсации, эпилепсия, период лактации; повышенная чувствительность к аминосалициловой кислоте и другим салицилатам.

• агранулоцитоз;
• почечная недостаточность;
• нарушения гемопоэза;
• беременность и период кормления грудью (за исключением болезни Вильсона-Коновалова в дозе до 1 г/сут);
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к пеницилламину и другим компонентам препарата.

Не следует применять в комбинации с препаратами золота, аминохинолиновыми и цитостатическими препаратами, фенилбутазоном.

С осторожностью: при проведении хирургических вмешательств, анемия, протеинурия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышенное слюноотделение, тошнота, рвота, ухудшение или потеря аппетита, боли в животе, диарея, метеоризм, запор; редко - умеренное преходящее повышение активности трансаминаз, иногда сопровождающееся желтухой. Примерно у 25% пациентов, имеющих аллергическую реакцию на ПАСК, наблюдается поражение печени, причем в 10% случаев это может привести к возникновению печеночной недостаточности и летальному исходу.

Аллергические реакции: лихорадка, дерматит типа крапивницы или пурпуры, энантема, астматические явления, боли в суставах, эозинофилия; редко - отек Квинке, отечность суставов, лекарственная лихорадка, реакции, сходные с красной волчанкой, сопровождающиеся поражением селезенки, печени, почек, ЖКТ, костного мозга и нервной системы (например, боли корешкового характера, менингизм, многоформная экссудативная эритема (синдрома Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, медикаментозный гепатит. Аллергические реакции могут появиться через несколько дней, хотя в основном они возникают в период между 2 и 7 неделями лечения (наиболее часто на 4-5 неделе).

Со стороны свертывающей системы крови: в отдельных случаях при длительном применении - увеличение протромбинового времени, сопровождающееся кровотечением, а в исключительных случаях - сопровождающееся геморрагической сыпью.

Со стороны мочевыделительной системы: с различной частотой (от редких до весьма частых случаев) - умеренная преходящая микрогематурия, альбуминурия и цилиндрурия, повышение уровня содержания мочевины в крови (свидетельствующее о наличии уремической реакции, особенно у пациентов, имеющих нарушение функции почек и ацидоз).

Со стороны эндокринной системы: возможно (особенно при длительном применении в высоких дозах) - ухудшение функции щитовидной железы, гипотиреоз, зоб.

Со стороны обмена веществ: редко - резкие нарушения электролитного баланса, главным образом в виде гипокалиемии при введении в высоких дозах (особенно у пациентов пожилого возраста с отеками и артериальной гипертензией, а также у пациентов с менингитом); при введении в высоких дозах вследствие потери катионов возможен ацидоз (наиболее часто - у детей); редко - нормогликемическая или гипергликемическая глюкозурия.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - легочный инфильтрат (в т.ч. аллергический) (синдром Леффлера).

Со стороны нервной системы: в отдельных случаях - паралич, клонико-тонические судороги, психоз.

Анорексия, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит; внутрипеченочный холестаз, панкреатит; кожная сыпь; эпидермальный некролиз; полная потеря или искажение вкусовых ощущений, обратимый полиневрит (связано с дефицитом пиридоксина); нефрит, гематурия; эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения; анемия (апластическая или гемолитическая), агранулоцитоз; аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера; миастения, полимиозит, дерматомиозит, полиневрит; лихорадка; волчаночно-подобные реакции (артралгии, миалгии, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК); увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин); алопеция.

Противотуберкулезное средство. Аминосалициловая кислота (пара-аминосалициловая кислота; ПАСК) оказывает бактериостатическое действие. В основе туберкулостатического действия лежит конкуренция с ПАБК за активный центр дигидроптероатсинтетазы - фермента, превращающего ПАБК в дигидрофолиевую кислоту, и ингибирует синтез фолиевой кислоты в микробной клетке и/или синтез компонентов клеточной стенки микобактерий, снижая захват железа последними. По туберкулостатической активности уступает изониазиду и стрептомицину.

Проявляет активность только в отношении Mycobacterium tuberculosis (МПК in vitro 1-5 мкг/мл). Действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Не действует на другие микобактерии.

Первичная устойчивость встречается редко, вторичная развивается медленно.

Применяется только в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, что замедляет развитие резистентности к ним.

Купренил обладает высокой комплексообразующей активностью по отношению к металлам, главным образом меди, ртути, мышьяку, свинцу, железу и кальцию. Препарат уменьшает резорбцию меди из пищи и устраняет ее избыток из тканей.

Оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление Т-хелперной функции лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток, усиление функции макрофагов).

Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена.

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина; оказывает противовоспалительное действие.

Аминосалициловая кислота быстро образует в кислой среде токсичный неактивный метаболит. T_1/2 из плазмы составляет 1 ч. Связывание с белками плазмы - около 50-60%. Метаболизируется в печени и частично в желудке. 80% аминосалициловой кислоты выводится с мочой, причем более 50% - в ацетилированной форме. Процесс ацетилирования не обусловлен генетически. Аминосалициловая кислота выводится посредством клубочковой фильтрации. В спинномозговую жидкость проникает только при воспалении мозговых оболочек.

Препарат образует с ионами тяжелых металлов хелаты - стойкие комплексные соединения, растворимые в воде и выводимые с мочой.

Легко всасывается из пищеварительного тракта, достигая C_max в крови в течение 1-3 ч. В ЖКТ всасывается до 50% пеницилламина.

Препарат метаболизируется в печени.

Выведение препарата проходит в 2 фазы: T_1/2 для первой составляет 1 ч, для второй - достигает 90 ч. Около 70-80% абсорбированного препарата выводится в виде метаболитов (цистеин-пеницилламин, дисульфид) с мочой.

Возможно применение при беременности в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ крови и мочи, контролировать функцию печени.

Развитие протеинурии и гематурии требует временной отмены терапии.

При первых симптомах аллергической реакции применение аминосалициловой кислоты следует прекратить и провести десенсибилизирующую терапию.

Для предотвращения образования кристаллов, необходимо "защелачивать" мочу, особенно имеющую кислую реакцию.

Аминосалициловую кислоту не следует вводить в одном растворе с рифампицином и протионамидом.

При применении Купренила требуется постоянное врачебное наблюдение: полное исследование крови (включая уровень тромбоцитов) и мочи каждые 3 дня, потом каждую неделю; контроль функции почек; общие и неврологические исследования каждый месяц. В случае появления побочных эффектов, о которых пациент обязан сообщить врачу, лекарственное средство следует немедленно отменить, а после их прекращения его можно по решению врача применить повторно, начиная с самой низкой дозы.

Следует соблюдать меры предосторожности при одновременном применении Купренила и противовоспалительных или других средств, которые могут вызвать нарушения функции костного мозга.

В случае отмены препаратов золота, из-за отсутствия эффекта, Купренил можно применять по истечении 6 месяцев.

Пациентам с нарушениями функции почек следует соответственно снижать дозу лекарственного средства и применять его с осторожностью.

Если пациенту рекомендовано лечение препаратами железа, следует соблюдать двухчасовой интервал при применении Купренила.

Ввиду влияния пеницилламина на коллаген и эластин, любые хирургические вмешательства (включая стоматологические) в период применения лекарственного средства следует производить с осторожностью.

Во время лечения следует контролировать анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения, в дальнейшем - ежемесячно; 1 раз в 6 месяцев контролируют функцию почек и печени. При болезни Вильсона-Коновалова или цистинурии, одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приема пиридоксин (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое или ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей. При применении Купренила необходимо компенсировать недостаток витамина В₆. В случае развития признаков дефицита пиридоксина у больных с ревматоидным артритом, и в том случае если эти признаки не проходят самостоятельно, дополнительно назначают 25 мг пиридоксина в сутки. В случае развития на фоне лечения лихорадки, нарастания протеинурии, появления гематурии, поражения легких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночно-подобных реакций или других тяжелых побочных реакций препарат отменяют и при необходимости назначают глюкокортикостероиды. В случае развития изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в других случаях - отменяют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не вызывает нарушений психофизических функций, способности к управлению автотранспортными средствами и обслуживанию движущихся механических устройств.

Аминосалициловая кислота нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина.

Аминосалициловая кислота нарушает усвоение витамина В₁₂, вследствие этого возможно развитие анемии.

При одновременном применении с изониазидом или фенитоином увеличивается время нахождения изониазида или фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с салицилатами, фенилбутазоном или другими противовоспалительными препаратами, обладающими высоким связыванием с белками, повышается концентрация и увеличивается время нахождения аминосалициловой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении с дифенгидрамином снижается концентрация аминосалициловой кислоты в плазме крови.

Аминосалициловая кислота ингибирует всасывание фолата и может усилить токсичность антагонистов фолата, в т.ч. метотрексата.

Пробенецид снижает экскрецию аминосалициловой кислоты, повышая ее концентрацию в плазме.

Купренил является антагонистом витамина B₆.

Препарат нельзя применять с лекарственными средствами, которые могут вызывать нарушение функции костного мозга.

Препарат образует с тяжелыми металлами стойкие комплексные соединения.

Повышают риск возникновения побочных эффектов противомалярийные препараты, левамизол и фенилбутазон.

Антациды уменьшают всасывание препарата.

Случаев передозировки не отмечено. Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.