Верпас-СР и Метосульфабол

Туберкулез различных форм и локализаций (в составе комплексной терапии с другими противотуберкулезными средствами), в т.ч. при множественной лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным средствам.

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к Метосульфаболу микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей: хронический бронхит (обострение); лечение пневмоцистной пневмонии у взрослых и детей;
• инфекции ЛОР-органов: средний отит (у детей);
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции желудочно-кишечного тракта: брюшной тиф, паратиф, шигеллез (вызванный чувствительными штаммами Shigella flexneri и Shigella sonnei), диарея путешественников, вызванная энтеротоксичными штаммами Escherichia coli, холера (в дополнение к восполнению жидкости и электролитов);
• другие бактериальные инфекции (возможно сочетание с другими антимикробными препаратами): нокардиоз, бруцеллез (острый), актиномикоз, остеомиелит (острый и хронический), южноамериканский бластомикоз, токсоплазмоз (в составе комплексной терапии).

Доза, количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально.

Вводят в/в в виде инфузии в течение 2-4 ч. Если требуется более продолжительное введение, то рекомендуется поддерживать электролитный баланс путем перорального приема препаратов калия или добавления их в инфузионный раствор.

Суточная доза для взрослых и детей старше 14 лет составляет 10-15 г. Для недоношенных детей новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 6 лет суточная доза обычно составляет 200-300 мг/кг.

При необходимости длительной терапии рекомендуется поддерживать электролитный баланс путем перорального приема препаратов калия или добавления их в инфузионный раствор, исходя из результатов предварительной оценки содержания калия в плазме крови.

Метосульфабол вводят в/в капельно; продолжительность инфузии - 60-90 мин.

У взрослых и детей старше 12 лет применяют в дозах 960-1440 мг каждые 6, 8 или 12 ч, в зависимости от локализации и тяжести инфекции.

У детей 6-12 лет среднетерапевтическая доза составляет 480 мг, которую вводят 2 раза в сут;

У детей в возрасте от 6 мес до 5 лет - 240 мг 2 раза в сут;

Детям в возрасте от 6 недель до 5 месяцев вводят по 120 мг каждые 12 ч. Также для расчета дозы можно пользоваться таблицей 1 (из расчета на объем концентрата для приготовления раствора для инфузий):

Таблица 1.

Продолжительность введения Метосульфабола устанавливают индивидуально, исходя из локализации, тяжести инфекции и выделенных возбудителей.

При острых инфекциях минимальный курс лечения, в среднем, - 5 дней; после исчезновения симптомов терапию продолжают в течение еще 2 дней. Курс лечения при инфекции мочевыводящих путей - 10 дней, шигеллезах - 5дней, холере - 7 дней, нокардиозе - 12 недель, бруцеллезе - от 2 недель до 2 месяцев.

При пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, детям и взрослым вводят в дозе 120 мг/кг/сут, которую делят на 4 введения с интервалом 6 ч. Верхний предел разовой дозы определяется в зависимости от массы тела: 8 кг - 240 мг, 16 кг - 480 мг, 24 кг - 720 мг, 32 кг - 960 мг, 40 кг - 1200 мг, 48 кг - 1440 мг, 64 кг - 1920 мг, 80 кг - 2400 мг, для расчета доза также пользуются таблицей 2:

Таблица 2.

Продолжительность лечения - 14-21 дня. Для достижения максимальной эффективности постоянная концентрация триметоприма в плазме или сыворотке должна поддерживаться в пределах 5 мкг/мл или выше. У больных с нарушением функции почек требуется коррекция дозы Метосульфабола в зависимости от клиренса креатиннна (КК): при КК свыше 25 мл/мин - стандартная доза; при 15-25 мл/мин - стандартная доза в течение 3 дней, затем половину стандартной дозы. При КК менее 15 мл/мин и невозможности проведения гемодиализа - прием не рекомендуется. Больным на гемодиализе после введения обычной нагрузочной дозы, последующие дозы должны составлять 1/2 или 1/3 от стандартной дозы каждые 24-48 ч.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Перед введением препарат разводят в следующих пропорциях непосредственно перед введением: 480 мг (5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) на 125 мл совместимого инфузионного раствора, 960 мг (10 мл) - на 250 мл, 1440 мг (15 мл) - на 500 мл. При появлении помутнения или кристаллизации раствора до или во время инфузий смесь использовать нельзя. Продолжительность введения -1-1.5 ч.

Желательно раствор для инфузий готовить сразу же перед введением. Концентрат может быть разведен в следующих инфузионных растворах: 5 и 10% растворы декстрозы; 0.9% раствор натрия хлорида; водный раствор, содержащий 0.18% натрия хлорида и 4% декстрозы; 6% раствор декстрана [ср. мол. масса 64000-76000] для в 5% растворе декстрозы или в 0.9% растворе натрия хлорида; 10% декстран [ср. мол. масса 35000-45000] в 5% растворе декстрозы или в 0.9% растворе натрия хлорида; раствор Рингера. При необходимости ограничения в объеме вводимой жидкости вводят в более высоких концентрациях - 5 мл растворяют в 50-75 мл 5% раствора декстрозы.

Нарушения функции почек, почечная недостаточность, нефрит нетуберкулезной этиологии, нарушения функции печени, печеночная недостаточность, гепатит, цирроз печени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения, микседема в стадии декомпенсации, эпилепсия, период лактации; повышенная чувствительность к аминосалициловой кислоте и другим салицилатам.

Гиперчувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим сульфаниламидам); выраженная печеночная и/или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин), если нет возможности регулярно определять концентрации препарата в плазме; апластическая анемия, В12-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения; дефицит глюкозо-6-фосфатдегндрогеназы, период лактации, детский возраст (для парентерального введения - до 2 месяцев или до 6 недель при рождении от матерей с ВИЧ инфекцией), одновременный прием с дофетилидом.

С осторожностью. Порфирия, дефицит фолиевой кислоты, бронхиальная астма, заболевания щитовидной железы, тяжелые аллергические реакции в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышенное слюноотделение, тошнота, рвота, ухудшение или потеря аппетита, боли в животе, диарея, метеоризм, запор; редко - умеренное преходящее повышение активности трансаминаз, иногда сопровождающееся желтухой. Примерно у 25% пациентов, имеющих аллергическую реакцию на ПАСК, наблюдается поражение печени, причем в 10% случаев это может привести к возникновению печеночной недостаточности и летальному исходу.

Аллергические реакции: лихорадка, дерматит типа крапивницы или пурпуры, энантема, астматические явления, боли в суставах, эозинофилия; редко - отек Квинке, отечность суставов, лекарственная лихорадка, реакции, сходные с красной волчанкой, сопровождающиеся поражением селезенки, печени, почек, ЖКТ, костного мозга и нервной системы (например, боли корешкового характера, менингизм, многоформная экссудативная эритема (синдрома Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, медикаментозный гепатит. Аллергические реакции могут появиться через несколько дней, хотя в основном они возникают в период между 2 и 7 неделями лечения (наиболее часто на 4-5 неделе).

Со стороны свертывающей системы крови: в отдельных случаях при длительном применении - увеличение протромбинового времени, сопровождающееся кровотечением, а в исключительных случаях - сопровождающееся геморрагической сыпью.

Со стороны мочевыделительной системы: с различной частотой (от редких до весьма частых случаев) - умеренная преходящая микрогематурия, альбуминурия и цилиндрурия, повышение уровня содержания мочевины в крови (свидетельствующее о наличии уремической реакции, особенно у пациентов, имеющих нарушение функции почек и ацидоз).

Со стороны эндокринной системы: возможно (особенно при длительном применении в высоких дозах) - ухудшение функции щитовидной железы, гипотиреоз, зоб.

Со стороны обмена веществ: редко - резкие нарушения электролитного баланса, главным образом в виде гипокалиемии при введении в высоких дозах (особенно у пациентов пожилого возраста с отеками и артериальной гипертензией, а также у пациентов с менингитом); при введении в высоких дозах вследствие потери катионов возможен ацидоз (наиболее часто - у детей); редко - нормогликемическая или гипергликемическая глюкозурия.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - легочный инфильтрат (в т.ч. аллергический) (синдром Леффлера).

Со стороны нервной системы: в отдельных случаях - паралич, клонико-тонические судороги, психоз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; асептический менингит, периферические невриты, судороги, атаксия, звон в ушах, депрессия, галлюцинации, апатия, нервозность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты: эозинофильный инфильтрат, аллергический альвеолит (кашель, одышка).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гастрит, боль в животе, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гепатит в т.ч. холестатический, гепатонекроз, синдром «исчезающего желчного протока», гипербилирубинемия, псевдомембранозный колит, острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипотромбинемия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, гемолитическая/аутоиммунная или апластическая), метгемоглобинемия, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гематурия, повышение содержания азота мочевины крови, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия с олигурией и анурией, кристаллурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз (главным образом у пациентов СПИДом).

Аллергические реакции: повышение температуры тела, ангионевротический отек, зуд, фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, гиперемия конъюнктивы, склер; анафилактические/анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха), узелковый периартериит, волчаночноподобный синдром.

Местные реакции: тромбофлебит (в месте венепункции), болезненность в месте введения.

Прочие: гиперкалиемия (главным образом у пациентов СПИДом при терапии пневмоцистной пневмонии), гипонатриемия, гипогликемия, слабость, усталость, бессонница, кандидоз.

Противотуберкулезное средство. Аминосалициловая кислота (пара-аминосалициловая кислота; ПАСК) оказывает бактериостатическое действие. В основе туберкулостатического действия лежит конкуренция с ПАБК за активный центр дигидроптероатсинтетазы - фермента, превращающего ПАБК в дигидрофолиевую кислоту, и ингибирует синтез фолиевой кислоты в микробной клетке и/или синтез компонентов клеточной стенки микобактерий, снижая захват железа последними. По туберкулостатической активности уступает изониазиду и стрептомицину.

Проявляет активность только в отношении Mycobacterium tuberculosis (МПК in vitro 1-5 мкг/мл). Действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Не действует на другие микобактерии.

Первичная устойчивость встречается редко, вторичная развивается медленно.

Применяется только в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, что замедляет развитие резистентности к ним.

Комбинированный противомикробный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметоприма. Сульфамстоксазол, сходный по строению с парааминобензойной кислотой (ПАБК), нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, препятствуя включению ПАБК в ее молекулу. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола, нарушая восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую - активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки. Метосульфабол является бактерицидным препаратом широкого спектра действия.

Обычно чувствительные возбудители (МПК менее 80 мг/л по сульфаметоксазолу): Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae (бета-лактамазообразующие и бета-лактамазонеобразующие штаммы), Haemophilus parainjluenzae, Escherichia coli (включая энтеротоксогенные штаммы), Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Enterobacter cloaceae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia spp. (вт.ч. Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp. (вт.ч. Shigella flexneri, Shigella sonnet), Yersinia spp. (вт.ч. Yersinia enterocolitica), Vibrio cholerae, Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burklwlderia (Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Клинический опыт показывает, что чувствительными могут быть и Brucella spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Частично чувствительные возбудители (МПК 80-160 мг/л по сульфаметоксазолу): Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные), в том числе Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллиноустойчивые штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные и пенициллиноустойчивые штаммы), Haemophilus ducreyi, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (прежнее название Xanthomonas maltophilia), Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila.

Если препарат назначается эмпирически, необходимо учитывать местные особенности устойчивости к препарату возможных возбудителей конкретного инфекционного заболевания.

При инфекциях, которые могут быть вызваны частично чувствительными микроорганизмами, рекомендуется провести пробу на чувствительность, чтобы исключить резистентность возбудителя.

К препарату устойчивы Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Treponema spp., Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Leptospira spp., большинство спорообразующих и неспорообразующих анаэробов, а также вирусы и грибы.

Аминосалициловая кислота быстро образует в кислой среде токсичный неактивный метаболит. T_1/2 из плазмы составляет 1 ч. Связывание с белками плазмы - около 50-60%. Метаболизируется в печени и частично в желудке. 80% аминосалициловой кислоты выводится с мочой, причем более 50% - в ацетилированной форме. Процесс ацетилирования не обусловлен генетически. Аминосалициловая кислота выводится посредством клубочковой фильтрации. В спинномозговую жидкость проникает только при воспалении мозговых оболочек.

После в/в инфузии 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола C_max компонентов препарата составляют, в среднем, 9 мкг/мл и 106 мкг/мл, соответственно. Триметоприм и сульфаметоксазол хорошо распределяются в организме. V_d триметоприма составляет около 130 л, сульфаметоксазола - около 20 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко. В легких и моче создает концентрации, превышающие содержание в плазме. Триметоприм несколько лучше, чем сульфаметоксазол проникает в невоспаленную ткань предстательной железы, семенную жидкость, секрет влагалища, слюну, здоровую и воспаленную ткань легких, желчь, в то время как в спинномозговую жидкость и водянистую влагу глаза оба компонента препарата проникают одинаково. Большие количества триметоприма и несколько меньшие количества сульфаметоксазола поступают из кровотока в интерстициальную и другие экстравазальные жидкости организма, при этом концентрации триметоприма и сульфаметоксазола превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) для большинства патогенных микроорганизмов.

Связь с белками плазмы - 66% у сульфаметоксазола, у триметоприма - 45%. Метаболнзируется в печени. Некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью. Сульфаметоксазол метаболизируется преимущественно путем N4-ацетилирования и, в меньшей степени, конъюгацией с глюкуроновой кислотой.

Выводится почками в виде метаболитов (80% в течение 72 ч) и в неизмененном виде (20% сульфаметоксазола, 50% триметоприма); незначительное количество - через кишечник.

Оба вещества, а также их метаболиты, выводятся через почки, как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции, вследствие чего концентрации обоих активных веществ в моче значительно выше, чем в крови.

T_1/2 сульфаметоксазола - 9-11 ч, триметоприма - 10-12 ч; у детей T_1/2 существенно меньше и зависит от возраста: до 1 года - 7-8 ч, 1-10 лет - 5-6 ч. У пожилых и пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-20 мл/мин) T_1/2 увеличивает, что требует коррекции дозы. Оба компонента удаляются при гемодиализе.

Возможно применение при беременности в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Поскольку как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и, таким образом, могут повлиять на обмен фолиевой кислоты, при беременности препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза от его применения превосходит возможный риск для плода. Беременным женщинам, получающим препарат, рекомендуется назначать по 5 мг фолиевой кислоты в сутки. На поздних сроках беременности необходимо избегать применения препарата из-за возможного риска ядерной желтухи у новорожденных.

Как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко. При необходимости использования в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ крови и мочи, контролировать функцию печени.

Развитие протеинурии и гематурии требует временной отмены терапии.

При первых симптомах аллергической реакции применение аминосалициловой кислоты следует прекратить и провести десенсибилизирующую терапию.

Для предотвращения образования кристаллов, необходимо "защелачивать" мочу, особенно имеющую кислую реакцию.

Аминосалициловую кислоту не следует вводить в одном растворе с рифампицином и протионамидом.

Поскольку чувствительность бактерий к антибактериальным препаратам in vitro изменяется в разных географических областях и во времени, при выборе препарата следует учитывать местные особенности бактериальной чувствительности.

Продолжительность лечения Метосульфаболом должна быть как можно более короткой, особенно у больных пожилого и старческого возраста. Желательно определять концентрацию сульфаметоксазола в плазме каждые 2-3 дня непосредственно перед очередным вливанием. Если концентрация сульфаметоксазола превышает 150 мкг/мл, лечение должно быть прервано до тех пор, пока она не снизится, ниже 120 мкг/мл.

Нецелесообразно также на фоне лечения употреблять пищевые продукты, содержащие в больших количествах ПАБК, - зеленые части растений (цветная капуста, шпинат, бобовые), морковь, помидоры. При длительных курсах лечения необходимы регулярные анализы крови, поскольку существует вероятность возникновения гематологических изменений (чаще всего асимптоматических). Эти изменения могут быть обратимы при назначении фолиевой кислоты (3-6 мг/сут), что не нарушает противомикробной активности препарата. Особая осторожность должна проявляться при лечении пожилых больных или больных с подозрением на исходный дефицит фолатов. Назначение фолиевой кислоты целесообразно также при длительном лечении ко-тримоксазолом в высоких дозах. При значительном снижении числа любых клеток крови препарат следует отменить.

Больным, длительно получающим лечение Метосульфаболом (особенно при почечной недостаточности), необходимо регулярно делать общий анализ мочи и контролировать функцию почек. Во время лечения нужно обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и адекватный диурез для предотвращения кристаллурии.

Вероятность токсических и аллергических осложнений сульфаниламидов значительно увеличивается при снижении фильтрационной функции почек. При первом появлении кожной сыпи или любой другой тяжелой побочной реакции препарат следует отменить.

Триметоприм нарушает обмен фенилаланина, однако это не влияет на больных фенилкетонурией при условии соблюдения соответствующей диеты.

Пациенты, для обмена веществ которых характерно «медленное ацетилирование», более склонны к развитию идиосинкразии к сульфонамидам.

Как и при назначении любых сульфонамидов, необходимо соблюдать осторожность у больных с порфирией или нарушением функции щитовидной железы.

Следует избегать чрезмерного солнечного и УФ-облучения в период лечения Метосульфаболом .

Риск развития побочных эффектов значительно выше у больных СПИДом.

Лабораторные исследования: триметоприм и сульфаметоксазол могут также воздействовать на результаты реакции Яффе (определение креатинина по реакции с пикриновой кислотой в щелочной среде), при этом в диапазоне нормальных значении результаты завышаются примерно на 10%.

Ко-тримоксазол и, в частности, входящий в его состав триметоприм могут повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке, проводимого методом конкурентного связывания с белками с применением бактериальной дигидрофолатредуктазы в качестве лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает.

Влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстроты реакций

Нет данных, указывающих на отрицательное влияние Метосульфабола на способность к вождению автотранспорта и на занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Учитывая вероятное развитие побочного действия препарата со стороны нервной системы, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Аминосалициловая кислота нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина.

Аминосалициловая кислота нарушает усвоение витамина В₁₂, вследствие этого возможно развитие анемии.

При одновременном применении с изониазидом или фенитоином увеличивается время нахождения изониазида или фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с салицилатами, фенилбутазоном или другими противовоспалительными препаратами, обладающими высоким связыванием с белками, повышается концентрация и увеличивается время нахождения аминосалициловой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении с дифенгидрамином снижается концентрация аминосалициловой кислоты в плазме крови.

Аминосалициловая кислота ингибирует всасывание фолата и может усилить токсичность антагонистов фолата, в т.ч. метотрексата.

Пробенецид снижает экскрецию аминосалициловой кислоты, повышая ее концентрацию в плазме.

Фармацевтически совместим со следующими лекарственными средствами: 5 и 10% растворами декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида, водным раствором, содержащим 0.18% натрия хлорида и 4% декстрозы, 6% раствором декстрана [ср. мол. масса 64000-76000] в 5% растворе декстрозы или в 0.9% растворе натрия хлорида, 10% раствором декстрана [ср. мол. масса 35000-45000] в 5% растворе декстрозы или в 0.9% растворе натрия хлорида, раствором Рингера.

Метосульфабол может усилить противосвертывающее действие варфарина. О возможности такого взаимодействия следует помнить при назначении Метосульфабола больным, которые уже получают антикоагулянты. В таких случаях необходимо заново определить время свертывания крови. Сульфаметоксазол, как и другие сульфонамиды, может потенцировать действие пероральных гипогликемических препаратов. У больных, принимающих индометацин, может увеличиться концентрация сульфаметоксазола в крови.

Метосульфабол может повысить сывороточные концентрации дигоксина, особенно у пожилых больных, поэтому необходим мониторинг концентраций дигоксина в сыворотке.

Снижает эффективность трициклических антидепрессантов.

Сульфонамиды, в том числе сульфаметоксазол, могут конкурировать за связывание с белками и почечный транспорт метотрексата, увеличивая, таким образом, концентрации свободного метотрексата и его системный эффект. Триметоприм обладает низкой аффинностью к дегндрофолатредуктазе человека, однако может усилить токсичность метотрексата, особенно в присутствии других факторов риска, таких как старческий возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек, угнетение костного мозга. Подобные побочные реакции более вероятны, если метотрексат назначают в больших дозах. Для профилактики миелосупрессии рекомендуется назначать таким больным фолиевую кислоту или фолинат кальция.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, повышают риск миелосупрессии.

Описан один случай токсического делирия после одновременного приема ко-тримоксазола и амантадина.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), особенно у пожилых пациентов, возможно развитие гиперкалиемии.

Метосульфабол может угнетать печеночный метаболизм фенитоина (удлиняет его период полувыведения на 39%). При одновременном назначении обоих препаратов важно следить за токсическим действием фенитоина.

При одновременном назначении Метосульфабола больным, которые получают пириметамин для профилактики малярии в дозах более 25 мг в неделю, может развиться мегалобластная анемия.

У больных, принимающих ко-тримоксазол и циклоспорин после пересадки почки, может наблюдаться обратимое ухудшение функции почек, проявляющееся гиперкреатининемией.

Триметоприм, ингибируя транспортную систему почек, увеличивает AUC на 103% и C_max на 93% дофетилида. При увеличении концентрации дофетилид может вызывать серьезные желудочковые аритмии с удлинением интервала QT, включая аритмию torsades de pointes. Одновременное назначение дофетилида и триметоприма противопоказано. У больных пожилого и старческого возраста, одновременно принимавших некоторые диуретики (в основном тиазиды), наблюдалась повышенная частота тромбоцитопении.

Симптомы: при остром отравлении - тошнота, рвота, кишечная колика, головокружение, головная боль, сонливость, депрессия, обморок, спутанность сознания, нарушение зрения, лихорадка, гематурия, кристаллурия; при хронической передозировке: тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия, желтуха.

Лечение: отмена препарата; обильное питье, (при невозможности - инфузионная терапия), форсированный диурез, подкисление мочи (увеличивается выведение триметоприма); в/м - 5-15 мг/сут кальция фолината (устраняет действие триметоприма на костный мозг); при угнетении кроветворных функций костного мозга, вызванном триметопримом, для стимулирования эритропоэза применяют препараты фолиевой кислоты в/м (3.0-6.0 мг/сут курсом 5-7 дней), при необходимости — гемодиализ (перитонеальный диализ неэффективен).